不可手术食管癌患者序贯加量IMRT 与同步推量IMRT 的剂量学比较分析

李玉锋，沈 莲，孟令新，厉兵城，王海燕，汪运鹏，苏 娜，宋海涛

食管癌在中国恶性肿瘤的发病率、死亡率排行榜中分别占第6 位、第4 位[1]。食管癌患者往往因临床症状出现较晚，发现时已为晚期，失去手术机会；另有些食管癌患者因合并严重内科疾病或其他因素不能或不宜手术。为了提高这类患者的疗效，放射治疗（简称放疗）成为食管癌患者主流治疗方法之一。

调强适形放疗（intensity modulated radiation therapy，IMRT）相比适形放疗和普通放疗，能准确高靶区剂量、减低危及器官（organ at risk，OAR）受照剂量，有不可比拟的优势[2，3]。 调强放疗有很多实现方式[4]，序贯加量调强放疗（sequential boost intensity-modulated radiotherapy，SB-IMRT） 技术和同步推量调强放疗（simultaneous integrated boost intensity-modulated radiotherapy，SIB-IMRT）技术是目前常用的两种。 SBIMRT 采用常规放疗剂量方案（1.8 ～2.0 Gy/f），是最基本、最常用的放疗方式，常常需要两个不同的计划来完成食管癌的放疗处方要求。而SIB-IMRT 是一种新的剂量分割模式，即同一个治疗计划达到肿瘤计划靶区（planning gross target volume，PGTV）根治量，临床计划靶区（planning clinical tumor volume，PCTV）预防照射剂量，无需后期局部或缩野追加剂量。SIB-IMRT技术在治疗食管癌的应用中开创了一个新的治疗模式， 笔者比较SB-IMRT 计划与SIB-IMRT 计划在不可手术的食管癌治疗中在靶区参数区别，以及它们对正常器官的影响程度。

1 资料与方法

1.1 临床资料

选择日照市人民医院2018 年10 月至2022 年5月拟做放疗的不可手术的食管癌患者30 例， 其中男性25 例，女性5 例；年龄60 ～88 岁，中位年龄68.2岁； 病变长度4.0 ～17.6 cm， 平均病变长度6.37 cm（标准差2.76 cm）； 参考第7 版美国癌症联合委员会（American Joint Committee on Cancer，AJCC）分期[5]，临床分期为cTxN1-2M0-1 期。 全部患者均了解治疗方案并签订知情同意书。

选择标准：①有明确的组织病理学或细胞病理学诊断结果证实为食管鳞癌患者； ②经外科评估不适合/拒绝手术的食管癌患者、 患者或家属拒绝手术的患者；③Karnofsky（KPS）评分不小于70 分。

排除标准：①存在放疗禁忌证；②影像学证实肿瘤侵犯气管支气管或气管食管瘘；③预期生存期小于3 个月；④患有精神疾病者。

1.2 方法

1.2.1 体位固定及扫描

患者采用荷兰飞利浦大孔径CT 模拟定位机扫描定位，取仰卧位，双手置于头顶，体部热塑膜塑形并固定；在X、Y、Z轴方向上做出皮肤体表标记，扫描范围听眦线水平下界至腰椎4 下缘。薄层扫描图像传至Varian Eclipse15.5 治疗计划系统。

1.2.2 靶区及危及器官的勾画

按照2021 年版中国食管癌放疗指南[6]推荐的累及野照射，大体肿瘤靶区（gross target volume，GTV）：医学影像检查资料，如增强CT 和MRI、正电子发射计算机体层显像 （positron emission tomography，PET）和内镜、腔镜等可见的食管异常占位和＞10 mm 的可疑转移淋巴结。 临床靶区 （clinical tumor volume，CTV）、计划靶区（planning tumor volume，PTV）：包括将GTV 和可疑/高度危险转移的区域包在CTV 里，GTV 外扩3 mm 形成为PGTV，CTV 外扩5 mm 形成PCTV（根据笔者所在单位实测数据取平均值），外扩后按解剖结构修整。 OAR 包括脊髓、心、肺脏等。

1.2.3 计划设计

首先用Eclipse13.5 放疗计划系统导入患者详细的定位断层影像，分别勾画出肿瘤靶区及OAR，固定同一名物理师按要求制定计划。 SB-IMRT 第一阶段计划PCTV 50 Gy，剂量均分25 次完成；完成后修改照射野、 修改放疗计划局部加照至肿瘤病灶（PGTV）10 Gy，均分5 次完成。再将两套计划叠加处理合成一套计划后，根据处方剂量要求优化并记录靶区参数和OAR 限量。 SIB-IMRT 是一种新的剂量分割模式，一个计划中PCTV 50.4 Gy，PGTV 59.92 Gy 剂量同步给予，共28 次完成，即同一个治疗计划达到PGTV 根治量、PCTV 预防照射剂量， 无需后期局部或缩野追加剂量。 计划审核按照靶区勾画、射束设野、靶区覆盖、剂量均匀性、OAR、 处方剂量（contours、beams/field、coverage、heterogeneity、organ at risk、prescription，CBCHOP）法，分层逐步审核靶区勾画范围、射束射野角度方向、靶区覆盖率等靶区参数、OAR 和处方剂量等限量条件， 要求每个方面都按标准审核达到医嘱要求。

1.2.4 处方剂量要求

参照国际辐射单位与测量委员会（International Commission on Radiation Units and Measurements，ICRU）89 号文件推荐的PTV 剂量的有效参数评价[7，8]：PCTV/PGTV 剂量限制要求≥95%PCTV/PGTV 达到100%处方剂量，最高剂量＜115%，最低剂量＞93%；OAR 剂量限制，双肺V20（剂量≥20 Gy 肺体积占全肺体积的百分比）≤30%， 双肺V30（剂量≥30 Gy肺体积占全肺体积的百分比）≤20%，双肺V5（剂量≥5 Gy 肺体积占全肺体积的百分比）＜60%， 心脏V30（剂量≥30 Gy 的心脏体积占全心脏体积百分比）≤40%，心脏Dmean ≤28 Gy，脊髓最大剂量Dmax≤45 Gy。

1.2.5 分析指标

靶区剂量学参数如下。

据剂量体积直方图（dose volume histogram，DVH）统计剂量分布指标包括PGTV 和PCTV 的受照的最大剂量 （maximum dose，Dmax）、 最小剂量（minimum dose，Dmin）和平均剂量（mean dose，Dmean）及PCTV适形指数（conformity index，CI）、均匀性指数（homogeneity index，HI）、靶区覆盖度（target coverage，TC），其中CI、HI、TC 是评估IMRT PTV 剂量分布的有效参数[7，8]。CI=（Vt，ref/Vt）×（Vt，ref/Vref）（其中：Vt，ref为95%处方剂量的等剂量线包绕的PCTV；Vt为靶区体积；Vref为95 %处方剂量的等剂量线包绕的所有区域的体积），CI 取值区间为0 ～1，越接近l 表示适形度越好。HI=D5/D95（其中：D5为包绕5%PTV 的高剂量区的最低剂量；D95为包绕95%PTV 的高剂量区的最低剂量），HI 越接近1 代表靶区剂量分布均匀性越好。TC=接受处方剂量的靶区体积（Vt100）与总靶区体积（VPTV）的比值。

PGTV 和PCTV 的生物效应剂量（biological effective dose，BED）是一种用于评估放疗效果的标准。 它是一种将放疗剂量与治疗计划的治疗效果联系起来的方法，可以用于评估放疗的疗效，以及放疗剂量的有效性。BED=nd×[1+d/（α/β）]，其中：d为每次治疗剂量；n为治疗次数；α/β 为组织损伤恢复时间。

OAR 的剂量学参数：双肺V5、V20、V30、平均肺剂量（mean lung dose，MLD）；心脏V30、V40、平均心脏剂量（mean heart dose，MHD）；脊髓Dmax。

1.3 统计学方法

采用SPSS 19.0 软件处理数据。计量资料符合正态分布的以均数± 标准差表示，两组均数采用配对t检验。检验水准α=0.05，P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两种计划靶区剂量学参数的比较

PCTV-Dmax、PCTV-Dmin 和PGTV-Dmax 在两种计划的剂量值比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；但PCTV-Dmean、PGTV-Dmin、PGTV-Dmean 在SIBIMRT 计划中剂量值均低于SB-IMRT 计划， 差异有统计学意义（P＜0.05）。 见表1。

表1 两种计划靶区剂量学参数的比较Tab.1 Comparison of dosimetric parameters of target area between 2 plans

2.2 两种计划的临床计划靶区CI、HI、TC 比较

两种计划TC 比较， 差异无统计学意义 （P＞0.05）。 SB-IMRT 计划的CI 优于SIB-IMRT 计划，而SIB-IMRT 计划的HI 优于SB-IMRT 计划，差异有统计学意义（P＜0.05）。 见表2。

表2 两种计划的PCTV CI、HI、TC 比较Tab.2 Comparison of PCTV CI，HI and TC between 2 plans

2.3 计划靶区和临床计划靶区的BED

SIB-IMRT 计划的PGTV-BED 和PCTV-BED 分别为72.74 Gy、59.47 Gy；SB-IMRT 计划PGTV-BET和PCTV-BED 分别为72 Gy、60 Gy。

2.4 危及器官的剂量学参数比较

SIB-IMRT 计划的脊髓Dmax、 双肺V5和心脏的MHD 低于SB-IMRT 计划，差异均有统计学意义（P＜0.05）。 双肺V10、V20、V30、MLD 值和心脏V30、V40比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。 见表3，图1、2。

图1 SIB-IMRT 计划常规射野（A）和SB-IMRT 计划叠加后射野（B）分布图Fig.1 Images of conventional field of SIB-IMRT plan(A)and superimposed field of SB-IMRT plan(B)

图2 SB-IMRT 与SIB-IMRT 的剂量学DVH 图Fig.2 Dosimetric DVH diagrams of SB-IMRT and SIB-IMRT

表3 两种计划双肺、心脏、脊髓剂量比较Tab.3 Comparison of dose in lung，heart and spinal cord between 2 plans

3 讨论

由于解剖结构位置上食管离心脏、 双侧肺脏、脊髓等重要器官较近，食管癌放疗会给这些器官带来潜在的严重并发症[9]。 如何做到精准放疗肿瘤病灶的同时减少周围重要解剖器官的照射是放疗的重要课题。随着放疗技术的不断更新，放疗在不可手术的食管癌的应用地位越来越重要[7，10]，以调强放疗为主的综合治疗作为食管癌主要治疗方案已被证实能提升患者的总生存率和局部控制率[8]，且患者的治疗相关毒性反应多为1 ～3 级[11，12]。 IMRT 计划目前已在临床上广泛应用于鼻咽、乳腺癌、宫颈癌及非小细胞肺癌等病种并取得安全可靠疗效[13～15]。

笔者研究结果两种计划都能满足处方剂量要求，两种计划的PCTV-Dmax、PCTV-Dmin 和PGTVDmax 靶区剂量参数值未见明显统计学差异。 SIBIMRT 计划中PCTV-Dmean、PGTV-Dmin、PGTVDmean 低于SB-IMRT 计划， 根据评价计划的剂量均匀性的原则（对于靶区剂量分布，一般要求尽可能均匀， 与处方剂量偏差不超过±5%），SIB-IMRT 计划剂量均匀性更优于SB-IMRT 计划。PCTV-TC 在两种计划间差异无统计学意义。 SB-IMRT 计划的CI 优于SIB-IMRT 计划， 而SIB-IMRT 计划的HI 优于SBIMRT 计划，两种计划间CI、HI 比较，差异有统计学意义（P＜0.05）；这与徐朋琴等[16，17]报道的略有不同。分析原因除了与计划设计的物理师个体差异有关，更大原因在于IMRT 计划的实现方式。 SIB-IMRT 计划是在一个计划中根据靶区和周围器官的三维解剖，以及预订的两种靶区剂量目标值和OAR 限量值， 利用优化算法，借助计划系统计算射野方向上应需要的强度分布[18，19]。它是逆向计划设计，能规划出到达预期方案的最理想的射线能量通量分布， 达到治疗要求[20]。而SB-IMRT 计划是两个分别独立设计的计划叠加后统计的数据， 两个计划的射线通量分布缺乏协调性，叠加后数据会影响整体的CI、HI。 但是这两种计划的CI、HI 都能满足处方剂量要求，在审核计划时应综合所有计划参数，尤其是OAR 限量方面更值得关注。另外，在辐照过程中，生物剂量与物理吸收剂量呈高度相关[21]。 根据BED 公式，每次照射剂量越大，生物效应越大[22]。 笔者研究SIB-IMRT 计划的PGTV 受到大于常规分割的剂量照射（＞2 Gy），BED 剂量高于SBIMRT 计划， 且放疗次数和总剂量时间低于后组，具有高效、生物效应高的优点，能更好地克服肿瘤细胞加速再增殖，提高局部控制率[23]。

OAR 受照剂量直接关系着患者胸部放疗后的长期和短期并发症。 双肺的受照射量增加，放射性肺炎（radiation pneumonitis，RP）发生率也相应增加[24，25]。多位学者研究证实肺脏V5、V10、V20、MLD 是预测RP 的危险因素[26，27]。另外，心脏和脊髓的受照射量也应引起高度关注。 笔者研究两种计划中靶区的OAR 评价指标双肺V10、V20、V30和MLD 比较，差异无统计学意义，而双肺V5差异有统计学意义；心脏V30、V40两种计划比较，差异无统计学意义，但SIB-IMRT 计划的心脏MHD 低于SB-IMRT 组数值，差异有统计学意义（P＜0.05）。 两种计划的脊髓Dmax 均低于要求的45 Gy，DVH 显示SIB-IMRT 计划脊髓Dmax 低于SB-IMRT组。 从上面统计数据可以看出心脏、双肺和脊髓受照射量SIB-IMRT 计划更低于SB-IMRT 计划， 原因与SIB-IMRT 计划逆向设计和优化方式密切相关，预示着SIB-IMRT 计划在保护OAR 方面有更大优势。 与邱恩毅等[28]报道发现相似，非手术食管癌的SIB-IMRT 提高肿瘤靶区剂量，同时降低脊髓、心脏平均剂量（与常规调强放疗的剂量学相比）。

众所周知，在临床已实施的计划内，即使是相同病种，也会有位置、大小、体积等不同的差异，相应放疗PTV 也存在差异，最终放疗计划参数和OAR 限量也存在很大差异。目前传统的放疗计划质量评价主要是根据等剂量曲线、截面剂量分布剂量和DVH，缺少系统的评价方法。根据CB-CHOP 法评价放疗计划具有较大优势，它是根据个体不同的病情、综合患者各方面的因素加以审核， 权衡利弊计划的各项参数，更有利于放疗临床效果。 例如患者肺功能很差，有肺气肿、肺大泡、肺心病等病史，那么会严格限制肺的限量， 甚至为了降低肺限量还会牺牲靶区的适形度；如果患者有心功能异常、心力衰竭等基础病，则重点减低心脏OAR 受照剂量，此原则与Beukema JC 等[29]报道基本一致。

综上所述， 采用CB-CHOP 法审核计划后发现，相似或/和相等处方剂量的SB-IMRT 计划和SIBIMRT 计划，前者仅在CI 略占优势，后者计划一次成型，能同时给予肿瘤靶区和临床预防靶区不同梯度的剂量照射，且具有高效、精确，生物效应高、OAR 受量更低的优势，值得临床推广。