基于“瘀毒理论”探讨通窍活血汤对脑小血管性认知功能障碍的疗效机制*

王娇，张家欢，方兴，刘彩芳 ，杜春云

1 广西中医药大学 广西南宁 530000

2 广西中医药大学附属瑞康医院 广西南宁 530000

脑 小 血 管 病（Cerebral small-vessel disease，CSVD）主要涉及大脑内各微小动、静脉、毛细血管及其周围2 ～5mm 的脑实质在各种因素的影响下产生的一系列临床、影像、病理综合征[1]。国际“血管性认知损害分类共识研究”[2]指出23%的缺血性卒中是由CSVD 引起。而CSVD 引起的认知障碍（Cerebral small vessel cognitive impairment，CSVCI）病情发病率为30%～64%[3]，但是其起病隐匿，发展缓慢，早期干预有更大机会获益。探索一种安全有效便捷的治疗方案成为国内外研究CSVCI 的热点之一。我们认为CSVCI 主要病因病机在于“瘀毒阻络”。脑小血管由于其管腔狭窄，容易被大分子物质堵塞，导致血液流变学改变和微循环障碍；由此产生炎症因子、大量自由基、细胞兴奋性毒性等一系列病理产物堆积，造成血管及周围组织病变。而脑小血管乃脑内之络脉[4]，络脉易滞易瘀，导致气血不畅。经络不通，瘀血阻滞，化热生风则发为中风；酿瘀成毒，侵袭脑髓则发为呆病。通窍活血汤是祛瘀通络解毒的经典方剂。本研究旨在“瘀毒理论”指导下探索通窍活血汤对CSVCI患者的治疗效果，为防治该病提供客观依据。

资料与方法

1 入组标准

1.1 诊断标准 ①参考《脑小血管病相关认知功能障碍中国诊疗指南》[1]，影像学证实有脑小血管病变的患者；并合并有认知功能障碍。②中医诊断符合《血管性痴呆的诊断、辨证及疗效判定标准》（证候诊断积分≥7 分即确诊瘀血阻络证），症见：痛处不移或痛如针刺，爪甲紫暗或青紫；面部青，口唇紫暗，舌下脉络瘀张青紫，或有高黏滞血症。

1.2 纳入标准 ①符合西医、中医的诊断标椎；②发病前无认知功能损害，发病时病情稳定，有一定的自理能力；③签署知情同意书。

1.3 排除标准 ①文盲或不能识字、视听障碍者；②排除大血管病变；③认知障碍原因与脑小血管病无关，临床痴呆评定量表（CDR）＞0.5 分；④有严重并发症或无法正常完成整个实验过程。

2 一般资料

本研究已获得本单位医学伦理委员会批准，选取我院神经内科自2020 年9 月—2022 年10 月我院就诊的CSVCI 患者120 例。其中脱落病例5 例，其中无法按时服用中药3 例，无法完成第2 轮检查者2 例，最终纳入统计分析的患者观察组57 例，对照组58 例。其中观察组男33 例，女24 例；平均年龄（62.46±4.20）岁；文化程度小学24 例，中学21 例，大学（包括大专）以上12 例；合并吸烟史33 例，饮酒史27 例，高血压34 例，糖尿病31 例。对照组男27 例，女31 例；平均年龄（63.66±3.90）岁；文化程度小学29 例，中学15例，大学（包括大专）以上14 例；合并吸烟史29 例，饮酒史14 例，高血压27 例，糖尿病29 例。2 组患者一般资料比较，差异无统计学意义，具有可比性。

3 治疗方法

3.1 对照组 参照《中国脑小血管病诊治专家共识2021》[5]，对照组给予西医综合治疗，包括降压、溶栓、抗血小板、降脂等。

3.2 观察组 在对照组治疗基础上加用通窍活血汤，组方如下：桃仁、赤芍、川芎各15g，红花、生姜各10g，老葱8g，人工麝香0.15g，黄酒250mL（由广西中医药大学附属瑞康医院中药房提供）。加入300mL 清水武火煮沸后改为文火慢煎，取汁水100mL，过滤药渣后与人工麝香冲服，早晚饭前各服用50mL。以2 周为1个疗程，服用2 个疗程。

4 观察指标

4.1 认知能力以及生活能力 由专业的医师采用标椎语言，单独对患者进行MoCA 量表评估，包括：视空间与执行能力、命名、注意力、语言、抽象、延迟记忆、定向力。得分越高，认知能力越好。

4.2 血液流变指标检测 2 组均抽取空腹静脉血5ml，全自动血液流变分析仪检测全血黏度（高切、低切）、血浆黏度、纤维蛋白原以及红细胞压积。

4.3 疗效指标 根据治疗前、后积分，采用尼莫地平评分法。显效：证候积分减少≥95%；有效：证候积分减少≥70%；无效：证候积分改善＜30%。参考《血管性痴呆的诊断、辨证及疗效判定标准》，每1 证候的积分为诊断这一证候的各因素所得最高分相加而成，满分为30 分。①记忆：近事遗忘（2 分）；远事遗忘（3 分）。②疼痛：痛处不移（4 分）；痛如针刺（6 分）。③爪甲：色暗（3 分）；青紫（5 分）。④面色：脸下青黑（2 分）。⑤口唇：紫暗（4 分）；口唇紫暗且面色晦暗（6 分）。⑥舌质：舌下脉络瘀张青紫（3 分）；舌紫暗（4 分）；有瘀点（5 分）；有瘀斑（6 分）；青紫（7 分）。⑦脉象：沉弦细（1 分）；沉弦迟（2 分）；涩或结代（3 分）。⑧附加分：高黏滞血症（5 分）。

5 安全性评价

观察治疗期间2 组不良反应发生情况。

6 统计学方法

所有资料均采用SPSS 21.0 统计软件进行统计分析，计量资料以（±s）表示，方差齐采用t检验，方差不齐采用秩和检验，计数资料采用χ2检验，P＜0.05 表示2 组数据有统计学差异，P＞0.05 表示2 组数据无统计学差异。

结 果

1 2 组MoCA 总分比较

2 组患者治疗后MoCA 总评分均高于治疗前，且观察组高于对照组（P＜0.05）。见表1。

表1 2 组患者MoCA 总分比较（±s）

表1 2 组患者MoCA 总分比较（±s）

组别 例数 时间 MoCA 评分观察组 57 治疗前 21.55±2.57治疗后 26±1.38对照组 58 治疗前 22.10±2.71治疗后 24±2.40

2 MoCA 各项评分水平比较

治疗后观察组MoCA 各项评分水平高于对照组，2 组比较差异有统计学意义（P＜0.05）。见表2。

表2 2 组患者MoCA 各项评分比较（±s）

表2 2 组患者MoCA 各项评分比较（±s）

注：与本组治疗前比较，#P＜0.05；与对照组治疗后比较，*P＜0.05

组别 例数 时间 视空间与执行能力 命名 注意力 语言 抽象 延迟记忆 定向力观察组 57 治疗前 3.53±1.07 2.03±0.74 3.73±1.3 2.33±0.71 1.63±0.49 3.77±0.93 4.52±0.79治疗后 4.7±0.5*# 2.57±0.5*# 4.77±0.85*# 2.73±0.45*# 1.92±0.28*# 4.4±0.59*# 5.5±0.62*#对照组 58 治疗前 3.63±1.37 2.07±0.78 3.63±1.53 2.3±0.79 1.7±0.46 3.7±1.11 4.5±0.72治疗后 4.17±0.64# 2.23±0.72# 4.07±1.38# 2.5±0.57# 1.72±0.45 3.93±1.01# 4.75±0.75#

3 血液流变学水平

2 组患者治疗后全血高切黏度、全血低切黏度、血浆黏度、纤维蛋白原、红细胞压积水平均低于治疗前，且观察组明显低于对照组（P＜0.05）。见表3。

表3 2 组患者血液流变学比较（±s）

表3 2 组患者血液流变学比较（±s）

组别 例数 时间 全血高切黏度/mPa·s 全血低切黏度/mPa·s 血浆黏度/mPa·s 纤维蛋白原/g·L-1 红细胞压积/%观察组 57 治疗前 5.64±0.58 10.83±1.33 2.65±0.28 5.04±0.72 53.5±0.91治疗后 4.05±0.77 6.98±1.02 1.04±0.26 3.64±0.65 33.22±4.19对照组 58 治疗前 5.72±0.7 10.71±1.71 2.73±0.5 5.05±0.83 53.58±1.29治疗后 4.93±0.57 9.35±1.09 1.62±0.52 4.19±0.64 40.85±2.13

4 疗效评价

治疗后，观察组有效率为86.67%，显著高于对照组的65%，组比较差异有统计学意义（χ2=10.0159，P=0.0022）。见表4。

表4 2 组疗效比较（±s）

表4 2 组疗效比较（±s）

组别 例数 显效/例 有效/例 无效/例 有效率/%观察组 57 16 36 5 91.23对照组 58 9 30 19 67.24

5 安全性评价

研究过程中，2 组患者的血常规、肝功能、肾功能指标及心电图等均未发生与治疗相关的异常变化。观察组5 例患者出现腹痛、腹泻，2 例患者出现恶心欲吐，发生率为12.28%；对照组4 例患者出现腹痛、腹泻；4 例患者出现恶心欲吐，发生率为13.79%。2 组不良反应的发生率比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。

讨 论

CSVCI 在中医上属于中风致呆的范畴，病位在脑络，病性为虚实夹杂。明清至民国时代开始将“瘀毒”与中风相联系，随着现代医学的不断发展，形成了“瘀毒致风”的理论。瘀毒理论是由血瘀致病理论及毒邪致病理论发展而来的。瘀血致呆的病机古来有之。《内经》记载：“蓄血在上善忘”，《伤寒论》“其人喜忘者，必有蓄血，所以然者，本有久瘀血”。而“毒损脑络”病机则于2000 年由王永炎院士提出[6]。《金匮要略心典》记载：“毒，邪气蕴结不解之谓。毒邪具有损络性[7]。CSVD 的病理特征[8]主要是患者小动脉发生硬化，血管壁发生弥漫性脂质沉淀，炎性因子以及血浆蛋白不断渗入，造成血液流变学变化[9-12]，这与“毒损脑络”的形成机制相类似。由于深穿支动脉供血范围有限[13]，一旦出现病理产物堆积，极易出现缺血坏死。这便是络脉易滞易瘀，易成形的病理基础。络脉是人体运行气血、联络脏腑、沟通内外、贯穿上下的通路[14]。络脉作为聚血之所，是血液循环的重要通道。《灵枢·经脉》篇言：“脉道以通，血气乃行”，血液的正常运行与络脉密切相关。①瘀毒阻滞脉道，不能与脏气相接。《灵枢·经脉》曰：“人始生，先成精，精成而脑髓生”[15]。肾为先天之本，脑（髓）先天之肾精所生，由后天脾胃化生之气血精微所温养。“脑者，髓之海，诸髓皆属于脑，故上至脑，下至骨骶，皆精髓升降之道也”。瘀毒滞涩脉道，血行不畅，先天之精及后天水谷精微不能随血液上行，脑络空虚，脑髓失于温养，精神不荣，不司神智。②瘀毒可随经络流窜至脑。各种致病产物瘀滞脉络，内生毒邪。而头为诸阳之会，瘀毒随经络周流全身，汇聚于脑络，侵袭脑髓，蒙蔽清窍。《血证论》中有“脑髓纯者灵，杂者钝，最忌浊邪壅塞”。脑髓不复纯灵，则神明混沌。③瘀毒壅滞，气血逆乱；“经脉者，所以行血气而营阴阳”，瘀毒蕴积日久，熏蒸血液，壅滞气机，导致经络不通，出现肢体偏枯，言语蹇涩；“阴阳气不相顺接”，气血逆乱，阴阳不和，气血逆乱而上壅脑络，毒邪瘀堵，脑脉痹阻，神机失用。④瘀毒损伤脉管，血溢脉外。毒邪具有依附性、繁杂性，胶着壅滞脉体时常常兼夹六淫、痰浊，熏蒸煎熬脉体，日久则脉体受损破裂，血溢脉外便成离经之瘀血。血不循其经，则失去其濡养功能则不能温养组织，产生相应的代谢产物则致脑髓污浊。⑤瘀毒互相转化。兼杂着多种致病因素，瘀和毒常常相互转化，共同作用于在疾病的发生发展。《圣济总录·伤寒统论》提到：“毒热内壅，则变生为瘀血”。瘀血久留，阻滞气机，气血津液输布失常，“非其位则为邪”，精微物质不能正常濡养组织，则化为邪毒蕴积体内，或煎熬熏蒸脉络血液，或损伤脉体，或伤津耗阴，致使气机失调，血液凝滞，变为瘀血。“瘀”“毒”互相转化，互为因果，贯穿着CSVCI 发生发展的始终。本研究认为CSVCI 病机为瘀毒内生，阻于脑络，祛瘀解毒为其治疗大法，使瘀去毒解，神机复用。

通窍活血汤出自《医林改错》，具有祛瘀通络解毒的功效。方中麝香芳香开窍走上，散瘀解毒醒神，通行十二经脉，使活血化瘀药物通达诸经。桃仁、红花自古便是治疗瘀血阻滞常用药对，桃仁味苦通泄，活血力强；红花质轻浮散，祛瘀更优。赤芍清瘀热凉热血；川芎辛散，能上行头目以通达气血。老葱、生姜辛香温通，葱更可散达升腾、引药上至巅顶，外彻肌肤，使邪有出路；大枣调和诸药，以防芳香辛窜太过，三者共为佐使；全方合用促使祛瘀解毒诸药药力上达，同时通行十二经脉气血，达到开窍化瘀，解毒散结的目的。全方祛瘀解毒，活血通络。方中祛瘀解毒诸药，可以降低兴奋性毒性[16]，抑制胶质细胞炎症反应，修复缺血缺氧损伤[17]，减轻学习和记忆缺陷[18]。在本研究中，通窍活血汤能有效改善CSVCI 的瘀毒症候而显示出良好的疗效，有效地改善了患者的认知水平，在视空间与执行能力、命名、注意力、语言、抽象、延迟记忆、定向力方面都表现良好。

血液流变学异常是脑血管病的重要病理基础，并与其严重程度密切相关。血流主要负责氧合和将营养物质输送到组织器官，因此血液流变学和血流在从诊断到治疗的各种疾病中变得极为重要[19]。许多疾病可以改变红细胞的血液流变学特性，导致血液黏稠，凝滞血管，从而降低它们向组织微循环输送氧气的能力[20]，受损的微循环会导致小动脉、毛细血管和小静脉中的血液灌注不足，从而导致组织和器官中的氧合不足。这与瘀毒证后血液“黏、浓、凝、聚”的状态是一致的。我们可以通过血液流变学指标判断体内微循环情况，并及时改善血流动力学，缓解组织缺血缺氧情况，起到预防和治疗疾病的效果。在本研究中，通窍活血汤可以有效改善患者的血液流变学指标，证明该方在改善微循环障碍方面具有显著疗效，在帮助患者血管再通的同时，可以有效预防小血管进一步阻塞，减少再次患病的可能。脑小血管具有血液运输管道、调节脑血流量、血脑屏障病等功能，而脑小血管乃脑内之络脉[4]，是气血运行的载体，只有络脉通畅，络脉从主干发出后才能不断地渗灌注于全身，从而濡养脑髓[21]。麝香[22-23]醒神开窍，赤芍等活血化瘀药物[24]，可以减少白细胞、血小板沉积，并能有效扩张血管，扩张血管、增加组织血流量、抗凝及抑制血栓形成，从而改善血液黏度，以助气血畅行。

在本次研究中，中医“瘀毒”理论贯穿着CSVCI发生发展的始终，在该病的诊断、治疗、预后、预防都发挥着极大的作用。通窍活血汤具有祛瘀解毒的功效，可以有效地改善患者的认知水平以及血流动力学情况，显示出很好的临床疗效，且安全有效，值得在临床上进一步推广。不足之处，本研究研究中心单一，病例样本量较少，观察周期较短。需扩大样本量，增加随访时间，同时应当纳入患者的远期生活质量作为评估指标。