金纳多治疗血管性认知障碍的回顾性研究

孙晓伟，景允南

目的 评价金纳多改善血管性认知障碍的疗效。

方法 回顾性分析黑龙江中医药大学附属第一医院2018年1月—2020年5月因血管性认知障碍住院患者的临床及随访资料。按随访期间是否连续服用金纳多进行分组，使用倾向性评分法进行匹配，观察随访2年后MoCA和功能活动问卷（functional activites questionnaire，FAQ）评分，评估金纳多的疗效。

结果 共纳入233例患者，金纳多组59例，对照组174例。无放回倾向性评分匹配后，金纳多组和对照组各匹配56例，两组基线差异无统计学意义。2年随访结束时，两组MoCA评分均较治疗前降低（P＜0.001），金纳多组MoCA评分优于对照组，差异有统计学意义（P=0.029）；金纳多组FAQ评分较治疗前无明显改变（P=0.059），对照组FAQ评分明显增高，差异有统计学意义（P＜0.001），两组2年随访FAQ评分差异无统计学意义（P=0.136）。

结论 金纳多有助于缓解血管性认知障碍患者认知功能下降，维持患者日常生活能力。

中国是世界上痴呆患者人数最多的国家，但痴呆的诊断和管理不足仍然较为常见[1]。血管性痴呆是痴呆的第二大病因，卒中患者1/2以上有认知功能障碍，近1/3发生痴呆，如果考虑所有认知功能下降的患者，则认知功能障碍的发生率可达50%～75%[2]。血管性认知障碍（vascular cognitive impairment，VCI）指脑血管病变及其危险因素导致的临床卒中或亚临床血管性脑损伤，涉及至少一个认知域受损的临床综合征，涵盖了从轻度认知障碍到痴呆，包括混合性病理所致的不同程度的认知障碍[3]。在中国65岁以上老年人中，轻度认知障碍的总体患病率为20.8%，其中脑血管病和血管危险因素所致的轻度认知障碍占所有轻度认知障碍的42.0%[4]。脑血管病变和神经退行性病理过程存在相互作用，对认知损害有累加效应[5]。当前，由于痴呆治疗药物研发的失败，临床上更加重视对VCI的早期诊断和干预，这可能有助于延缓认知障碍向痴呆的发展进程[6]。金纳多的主要成分，如银杏黄酮苷和银杏内酯等，已在多项动物实验中被证实能够通过神经保护、抗氧化、抗炎、抗缺血和心血管保护活性等机制挽救神经元，积极改善痴呆的进程[7-11]。

传统的随机对照试验筛选条件严格，干预措施单一，具有高可信度的同时也越来越脱离真实世界[12]；在真实世界中，研究受多种危险因素或药物因素共同影响的疾病时，随机对照试验暴露出样本难以匹配以及研究成本激增等问题。本研究对VCI患者进行回顾性分析，通过倾向评分匹配控制真实世界中影响疗效判断的混杂因素，探讨金纳多治疗血管性认知障碍的疗效。

1 对象与方法

1.1 研究对象 回顾性分析黑龙江中医药大学附属第一医院针灸五科2018年1月—2020年5月符合入组标准并完成随访的233例VCI患者。

纳入标准：①符合《中国急性缺血性脑卒中诊治指南（2014）》[13]、《中国脑出血诊治指南（2014）》[14]并经影像学诊断为卒中且处于恢复期；②符合2011版《血管性认知障碍诊治指南》[15]中VCI的诊断标准；③年龄＞18岁，2周≤病程≤6个月；④生命体征稳定。

排除标准：①既往有认知障碍；②认知障碍由其他疾病引起（中毒、内分泌疾病、代谢疾病、药物滥用、全身系统疾病、颅脑外伤、神经系统肿瘤、神经系统感染性疾病、多发性硬化等）；③临床资料不全；④合并精神疾病或心理疾病；⑤肝、肾等重要器官功能不全；⑥因卒中致残而无法进行MoCA和功能活动问卷（functional activities questionary，FAQ）评分。

1.2 研究方法 根据病历记录，收集患者的年龄、性别等人口学信息，VCI危险因素（高血压、血脂异常、糖尿病、心血管疾病、脑血管事件、年龄、教育程度等），住院和随访期间金纳多使用情况以及二级预防措施执行情况（抗血小板、控制血压、控制血糖、控制血脂异常）。

按以上标准纳入患者，并根据是否在随访期内连续服用金纳多（每日服用80～240 mg）且中途停药不超过1个月，将患者分为金纳多组和对照组。

主要结局指标：随访2年，使用MoCA评估患者认知障碍程度[16]。次要指标：采用FAQ评估日常活动功能。

1.3 统计学方法 采用Stata 16.0软件psmatch2程序包处理可能影响疗效的混杂因素（性别、年龄、危险因素、二级预防措施），通过logistic回归计算两组研究对象的倾向评分值，按1∶1最近邻匹配法分别进行有放回匹配和无放回匹配，卡钳值为0.01。

计量资料组间比较采用独立样本t检验，方差不齐时使用校正后的t’检验。计数资料组间比较采用皮尔逊χ2检验。等级资料及非正态分布数据采用非参数检验。P≤0.05表示差异具有统计学意义。

2 结果

共纳入患者233例，金纳多组59例，对照组174例。有放回匹配获得金纳多组56例，对照组121例；无放回匹配获得金纳多组56例，对照组56例，提取无放回匹配两组患者资料，并对两组临床基线资料、MoCA评分和FAQ评分进行分析。

2.1 倾向评分匹配结果 有放回匹配获得金纳多组56例，对照组121例，是否连续服用金纳多是MoCA评分分值改变的影响因素，具有统计学意义（1.96≤|t|＜2.58）；无放回匹配获得金纳多组56例，对照组56例，是否连续服用金纳多是MoCA评分分值改变的影响因素，具有显著的统计学意义（|t|≥2.58），见表1。

表1 倾向评分匹配Table 1 Propensity score matching

2.2 无放回匹配基线资料 提取并分析无放回匹配患者临床基线资料，两组患者基线资料差异均无统计学意义（P＞0.05），具有可比性（表2）。

2.3 无放回匹配起止点MoCA评分 随访2年后，两组内前后的MoCA评分均下降，P＜0.001，具有统计学意义，两组患者认知水平均有下降；随访2年后，两组终点间MoCA评分存在差异，P=0.029，金纳多组认知水平下降水平较对照组更轻（表3）。

表3 起止点MoCA评分Table 3 MoCA scores at the starting and ending points

2.4 无放回匹配起止点FAQ评分 随访2年时，金纳多组FAQ评分改变无统计学意义；对照组FAQ评分下降，P＜0.001；且两组终点间FAQ评分差异无统计学意义（表4）。

表4 起止点FAQ评分Table 4 FAQ scores at the starting and ending points

3 讨论

随着我国社会老龄化的发展，痴呆的发病率逐年提高，已经成为一项重大的公共卫生问题。VCI被认为是因脑区低灌注脑血管疾病引发的脑组织缺血缺氧或组织损伤等诱发的认知障碍综合征。与阿尔茨海默病不同，VCI是可以通过治疗血管疾病和控制VCI的危险因素（如高血压和糖尿病）来预防和延缓病情进展的[17]。VCI的早期具有一定的可逆可治性，早期诊断、控制危险因素、改善认知治疗和对症治疗可不同程度地改善患者的认知和记忆功能，减缓痴呆的加重，维持患者的正常社会功能[18]。

在医学领域，倾向分数经常被用来比较治疗方法，或评估任何非随机因素之间的关系[19-20]；在真实世界中，患者个体的情况不尽相同，研究对象各自的混杂因素在组间分布并不均衡，导致了观察性研究分组时出现选择偏倚，使用倾向分数调整后可消除抽样过程中组间不平衡现象[20]。本研究采用倾向性评分的方法进一步处理，放回和不放回匹配的平均处理效应均显示是否服用金纳多是MoCA评分分值改变的影响因素，且具有统计学意义（|t|≥1.96）。无放回匹配后两组患者起点的性别、年龄、危险因素、二级预防措施、MoCA评分、FAQ评分均具有可比性。研究前后，两组MoCA评分均降低（P＜0.01），金纳多组MoCA评分优于对照组，差异有统计学意义，说明服用金纳多能够减缓VCI患者认知功能下降。研究前后，金纳多组FAQ评分无明显改变，对照组FAQ评分明显增高（P＜0.01），但在终点，两组FAQ评分无明显差异，提示服用金纳多能够减缓VCI患者日常功能活动下降，但在2年的随访期内不显著。

综上所述，金纳多因其不良反应少、口服生物利用度高、多靶点治疗的特点，逐渐成为VCI患者的常见用药，并展现出良好的治疗效果。多项研究表明，金纳多可以通过降低β-淀粉样蛋白水平[9，11，21]、抗氧化[8，10，21]、促进神经细胞分化和抑制凋亡[22-23]、促进血管再生[24-25]、抗炎[23，26-27]、提高神经递质水平[28-29]和保护血脑屏障[30]等机制综合改善VCI患者认知水平。本研究结果表明，VCI患者持续口服金纳多能够有效减缓认知水平下降的进程，维持患者正常的日常功能，是缓解血管性认知障碍的有效方法。

利益冲突所有作者均声明不存在利益冲突。