血管性帕金森综合征药物治疗的疗效与安全性：基于随机对照试验的网状meta分析

崔雅婷，曲艳，霍园，李晓红

目的 运用网状meta分析探讨血管性帕金森综合征（vascular parkinsonism，VP）药物治疗的疗效及安全性。

方法 计算机检索中国知网、万方数据知识服务平台、维普中文期刊服务平台、PubMed、Web of Science、MEDLINE、Embase、Cochrane Library收录的VP药物治疗的随机对照试验，检索时限为各数据库建库至2023年1月1日。由两名研究员独立进行文献筛选、数据提取并对纳入的研究进行质量评价，应用R软件对数据进行网状meta分析。

结果 最终纳入20项研究，包括丁苯酞联合多巴丝肼、依达拉奉联合多巴丝肼、盐酸普拉克索联合多巴丝肼、单用多巴丝肼4种药物疗法。总体文献质量水平中等。网状meta分析结果显示：①在治疗总有效率方面，优选概率排名曲线（surface under the cumulative ranking curve，SUCRA）排序结果显示，丁苯酞联合多巴丝肼＞依达拉奉联合多巴丝肼＞盐酸普拉克索联合多巴丝肼＞单用多巴丝肼；②在帕金森病统一评分量表（unified Parkinson’s disease rating scale，UPDRS）评分改善方面，SUCRA排序结果显示，丁苯酞联合多巴丝肼＞依达拉奉联合多巴丝肼＞盐酸普拉克索联合多巴丝肼＞单用多巴丝肼；③在不良反应方面，SUCRA排序结果显示，丁苯酞联合多巴丝肼＞单用多巴丝肼＞盐酸普拉克索联合多巴丝肼＞依达拉奉联合多巴丝肼。

结论 丁苯酞联合多巴丝肼治疗VP的有效率最高，对UPDRS评分改善最明显，且安全性最好，未观察到有明显增加不良反应的风险。但纳入的研究方法学质量普遍偏低，故结论仍待更多大样本、高质量的研究进一步验证。

血管性帕金森综合征（vascular parkinsonism，VP）是指由脑血管病引起的中枢神经系统进行性变性疾病，主要累及纹状体-黑质结构及其投射到丘脑-皮质神经纤维、神经结构，产生少动-强直症状群、震颤、步态障碍、下半身综合征等临床表现[1]。随着社会人口老龄化速度的加快，VP的发病率呈逐年上升趋势。目前对VP的治疗，多在脑血管病基础治疗上应用左旋多巴制剂替代治疗，但治疗效果不理想。越来越多的研究发现，左旋多巴制剂联合其他药物对改善VP患者的症状具有积极作用[2]，但联合药物治疗种类繁杂且疗效不一，两两之间缺乏直接对比的证据，故本研究采用网状meta分析的方法，比较不同药物联合多巴丝肼治疗VP的疗效差异和安全性，以期为临床治疗VP提供更高等级的证据。

1 资料与方法

1.1 文献检索策略 以“血管性帕金森综合征”“动脉硬化性帕金森病”“治疗”为中文主题词配合自由词，采用计算机检索方式检索中国知网、万方数据知识服务平台、维普中文期刊服务平台数据库，以“Parkinson Disease，Secondary”“treatment”“therapy”“Therapeutic”为英文主题词配合自由词“Secondary Parkinson Disease”“Symptomatic Parkinson Disease”“Parkinsonism，Symptomatic”“Symptomatic Parkinsonism”“Secondary Parkinsonism”“Parkinson Disease，Symptomatic”“Parkinsonism，Secondary”“Parkinson Disease，Secondary Vascular”“Secondary Vascular Parkinson Disease”“Atherosclerotic Parkinsonism”“Parkinsonism，Atherosclerotic”“vascular parkinsonism”检索PubMed、Web of Science、MEDLINE、Embase、Cochrane Library等外文数据库，收集各库建库至2023年1月1日期间发表的关于药物治疗VP的随机对照试验（randomized controlled trial，RCT）的中英文文献。

1.2 纳入标准 ①研究对象符合《中国血管性帕金森综合征诊断与治疗专家共识》[3]，或Zijlmans等[4]于2004年提出的VP诊断标准或Winikates血管性帕金森病标准；②研究类型为RCT；③干预措施：对照组单用多巴丝肼治疗，治疗组在对照组的基础上联合1种药物治疗；④结局指标包括临床有效率、帕金森病统一评分量表（unified Parkinson’s disease rating scale，UPDRS）评分和不良反应发生率。

1.3 排除标准 ①不符合VP诊断标准的患者，或诊断不明确的患者，或合并精神疾病及其他严重并发症的患者。②研究设计不严谨的文献。③系统评价、动物实验、会议或综述类文献。④治疗组含针灸、中药制剂、认知障碍训练等干预措施；对照组含多巴胺受体激活剂、自由基清除剂等干预措施。⑤统计方法不恰当，研究数据存在明显错误，或试验过程描述不清楚。

1.4 文献筛选和提取流程 由两名研究者依照检索策略独立进行文献检索，根据纳入及排除标准进行文献筛选，将文献检索结果导入NoteExpress软件进行文献管理，之后再进行数据提取。提取数据包括纳入分析文献的研究者、文献发表年份、病例数、年龄、病程、干预措施、疗程、结局指标等。文献筛选及数据提取过程中如遇争议，则通过与第3位研究者协商解决。

1.5 文献质量评价 采用Cochrane系统评价手册的偏倚风险评价工具对所纳入的文献进行质量评估。评价内容包含随机方法的合理使用、随机分配隐藏的使用、对实施者和受试者施盲、结局评估盲法的使用、结局数据的完整性、研究结果选择性报告和其他偏倚7个方面，每个项目分为高偏倚风险、低偏倚风险或偏倚风险不明确。

1.6 数据分析 采用RevMan 5.4软件和R软件进行统计分析。结局指标为连续性变量，则采用MD为效应量指标，结局指标为二分类变量，则采用相对危险度的对数logRR效应量指标，并计算其95%CI，若CI不包含0，说明差异有统计学意义，反之，则差异无统计学意义。为了确定干预措施的比较优势，计算优选概率排名曲线（surface under the cumulative ranking curve，SUCRA）图，对每种治疗进行排名。通过R软件的GeMTC程序包调用基于马尔可夫链-蒙特卡罗算法的JAGS 4.3.0软件进行贝叶斯网状meta分析并制图。证据网络图两点间的连线表明两治疗方法存在直接比较证据，两点间连线越粗表明相关研究文献越多，无连线表明无直接比较证据。采用漏斗图评估发表偏倚。

2 结果

2.1 文献检索结果 依照标准检索数据库得到相关文献1192篇（中国知网289篇、万方数据知识服务平台386篇、维普中文期刊服务平台256篇、PubMed 108篇、Web of Science 1篇、MEDLINE 95篇，Embase 19篇，Cochrane Library 38篇），剔除重复及排除涉及系统评价、病例报告等的文献后得到160篇；再通过下载全文，排除研究内容不符合的文献后，最终纳入分析的文献为20篇。文献检索流程及结果见图1。

图1 文献检索流程及结果Figure 1 Literature retrieval process and results

2.2 纳入文献的基本特征 最终纳入20项RCT[5-24]，发表时间为2007—2022年，所纳入文献均为中文。共纳入1731例患者，其中治疗组881例、对照组850例。其中19篇文献比较了临床疗效[5-23]，有20篇文献比较了UPDRS评分[5-24]，10篇文献涉及单用多巴丝肼、丁苯酞联合多巴丝肼、依达拉奉联合多巴丝肼、盐酸普拉克索联合多巴丝肼均报道了不良反应[5-7，10，16-19，23-24]。纳入文献的基本特征见表1。

表1 纳入文献的基本特征Table 1 Basic features of the included literature

2.3 纳入文献的风险偏倚评估 偏倚风险评价结果显示，纳入文献均为RCT，均采用随机方法进行分组，其中6篇采用随机数字表法，为低偏倚风险[6，8，11，18-19，21]，7篇仅描述“随机分组”，未具体描述实施方法，为偏倚风险不明确[9，12-14，16，20，24]，7篇按照治疗方式或入院顺序分组，为高偏倚风险[5，7，10，15，17，22-23]；所有纳入文献均未描述分配隐藏、盲法的实施，故均评价为偏倚风险不明确；仅2篇文献报道失访或脱落病例[16，21]；所有文献均未发现结局不完整或报道偏倚；未发现其他偏倚风险。偏倚风险评估结果见图2～图3。

图2 偏倚风险评估结果Figure 2 Results of bias risk assessment

图3 偏倚风险评估结果Figure 3 Results of bias risk assessment

2.4 meta分析结果

2.4.1 证据网络图 根据单用多巴丝肼、丁苯酞联合多巴丝肼、依达拉奉联合多巴丝肼、盐酸普拉克索联合多巴丝肼4种疗法绘成的证据网络图显示，有11项研究报道了丁苯酞联合多巴丝肼对比单用多巴丝肼的疗效；丁苯酞联合多巴丝肼、依达拉奉联合多巴丝肼、盐酸普拉克索联合多巴丝肼之间没有直接比较证据（图4）。

图4 血管性帕金森综合征4种药物疗法的证据网络图Figure 4 Evidence network for 4 drug therapies for vascular parkinsonism

2.4.2 临床有效率分析 共19项研究比较了VP药物治疗的临床疗效[5-23]。网状meta分析结果显示，依达拉奉联合多巴丝肼（logRR=0.23，95%CI0.07～0.41）、丁苯酞联合多巴丝肼（logRR=-0.32，95%CI-0.45～-0.20）的有效率均优于单用多巴丝肼；3种联合用药疗法两两比较差异无统计学意义（图5）。治疗总有效率的SUCRA排序结果显示：丁苯酞联合多巴丝肼（89.72%）＞依达拉奉联合多巴丝肼（61.34%）＞盐酸普拉克索联合多巴丝肼（47.76%）＞单用多巴丝肼（1.18%）。

图5 血管性帕金森综合征4种药物疗法有效率的网状meta分析图Figure 5 A mesh meta-analysis of the effectiveness of 4 drug therapies for vascular parkinsonism

2.4.3 帕金森病统一评分量表评分分析 共20项研究比较了UPDRS评分[5-24]，其中有3项研究未报道基线UPDRS评分[12，15-16]，故不予纳入研究，共纳入17项RCT进行网状meta分析[5-11，13-14，17-24]。网状meta分析结果显示，依达拉奉联合多巴丝肼（MD=-3.90，95%CI-6.19～-1.92）、丁苯酞联合多巴丝肼（MD=12.09，95%CI10.79～13.47）优于单用多巴丝肼。3种联合用药疗法两两比较发现，丁苯酞联合多巴丝肼优于依达拉奉联合多巴丝肼（MD=8.19，95%CI5.60～10.54）和盐酸普拉克索联合多巴丝肼（MD=-11.40，95%CI-13.82～-9.09），依达拉奉联合多巴丝肼优于盐酸普拉克索联合多巴丝肼（MD=-3.21，95%CI-6.27～-0.54）（图6）。UPDRS评分改善的SUCRA排序结果显示：丁苯酞联合多巴丝肼（100.00%）＞依达拉奉联合多巴丝肼（66.26%）＞盐酸普拉克索联合多巴丝肼（26.52%）＞单用多巴丝肼（7.23%）。

图6 血管性帕金森综合征4种药物疗法UPDRS评分的网状meta分析图Figure 6 A mesh meta-analysis of UPDRS scores among 4 drug therapies for vascular parkinsonism

2.4.4 不良反应发生率 共10项研究报道了不良反应[5-7，10，16-19，23-24]。不良反应包括头痛、嗜睡、视幻觉等，所有不良反应均未造成严重后果或导致试验中止。网状meta分析结果显示，单用多巴丝肼不良反应发生率高于丁苯酞联合多巴丝肼（logRR=1.26，95%CI0.02～2.28）（图7）。降低不良反应发生率的SUCRA排序结果显示：丁苯酞联合多巴丝肼（93.55%）＞单用多巴丝肼（40.24%）＞盐酸普拉克索联合多巴丝肼（39.81%）＞依达拉奉联合多巴丝肼（26.41%）。

图7 血管性帕金森综合征4种药物疗法不良反应发生率的网状meta分析图Figure 7 A mesh meta-analysis of the incidence of adverse reactions of 4 drug therapies for vascular parkinsonism

2.5 不一致性检验 本研究所纳入文献皆为两两比较，各干预措施间不存在闭合环（图4），因此不需要进行不一致性检验来评估直接比较和间接比较结果间的一致程度。

2.6 敏感性分析及发表偏倚评估 采用随机效应模型对临床有效率、UPDRS评分、不良反应发生率再次进行分析，在临床有效率方面：依达拉奉联合多巴丝肼、丁苯酞联合多巴丝肼的有效率优于单用多巴丝肼（图8）；在UPDRS评分改善方面：依达拉奉联合多巴丝肼、丁苯酞联合多巴丝肼优于单用多巴丝肼（图9）；在不良反应方面：单用多巴丝肼不良反应发生率高于丁苯酞联合多巴丝肼（图10），结果显示其研究结果的方向和显著性并未改变，说明该研究结果对不同效应量的改变均较稳定。依次剔除不同的研究后，对剩下的研究重新进行meta分析，所得结果与之前的结果无明显差异。敏感性分析结果显示，本次研究结果较稳定，具有参考价值。以多巴丝肼联合其他药物对比单用多巴丝肼治疗VP的临床疗效绘制漏斗图，以纳入研究的RR为横坐标、以SE［log（RR）］为纵坐标，结果显示大部分数据点集中在漏斗图顶部（图11），表明本研究样本量大，研究精度高，各研究效应值趋近平均效应值。

图8 血管性帕金森综合征4种药物疗法临床有效率的森林图Figure 8 Comparison with forest plot of the clinical response rate of 4 drug therapies for vascular parkinsonism

图9 血管性帕金森综合征4种药物疗法UPDRS的森林图Figure 9 Comparison with forest plot of UPDRS of 4 drug therapies for vascular parkinsonism

图10 血管性帕金森综合征4种药物疗法不良反应发生率的森林图Figure 10 Comparison with forest plot of incidence of adverse reactions of 4 drug therapies for vascular parkinsonism

图11 偏倚分析漏斗图Figure 11 Funnel diagram of bias analysis

3 讨论

VP与帕金森病在起病形式、病情进展上有明显差异，病理特征亦不同，VP没有中脑黑质多巴胺能神经元脱失及路易小体形成，其脑血管的病理特征表现为脂质玻璃样变性，在脑组织的病理特征表现为腔隙、脑白质损害及显著的少突胶质细胞脱失。由于黑质纹状体通路残存的多巴胺能神经元使外源性左旋多巴药物转换为多巴胺，因此，左旋多巴制剂的药理作用符合血管病变累及黑质纹状体通路亚型的VP的发病机制，但不符合伴有脑白质病变亚型的发病机制，这也可能是部分VP患者应用左旋多巴制剂疗效欠佳的原因[19]。越来越多的研究发现多巴丝肼联合其他药物可改善VP患者的临床症状，但联合不同药物疗效优劣不一，两两之间缺乏直接比较的证据，故本研究采用网状meta分析的方法对不同药物联合治疗VP的相关疗效指标进行了比较排序，以期为临床用药合理性提供依据。本研究分析了3种药物联合多巴丝肼在VP中的干预作用，包括丁苯酞、依达拉奉、盐酸普拉克索，并分别从临床有效率、UPDRS评分及不良反应等方面评估其对VP的治疗效果。

本研究采用网状meta分析的方法，共纳入了20篇文献，包含1731例患者。分析显示：①在治疗总有效率方面，丁苯酞联合多巴丝肼＞依达拉奉联合多巴丝肼＞盐酸普拉克索联合多巴丝肼＞单用多巴丝肼。②在UPDRS评分方面，丁苯酞联合多巴丝肼＞依达拉奉联合多巴丝肼＞盐酸普拉克索联合多巴丝肼＞单用多巴丝肼。③在不良反应方面，安全性排序：丁苯酞联合多巴丝肼＞单用多巴丝肼＞盐酸普拉克索联合多巴丝肼＞依达拉奉联合多巴丝肼。基于以上分析结果，丁苯酞联合多巴丝肼治疗VP的有效率最高，对UPDRS评分改善最明显，且安全性最好，未观察到有明显增加不良反应发生的风险。但本研究尚存在以下局限：①由于干预措施、干预时间等因素的不同，在外文数据库中未发现符合纳入标准的文献，故本研究所纳入文献均为中文文献，病例研究仅限于中国，分析结果可能存在地域偏差。②纳入文献的病例量均较小，最少的53例，而最多的仅180例，可能影响研究外部的真实性。③纳入的文献均具有不同程度的偏倚风险，具体表现为部分文献未描述随机方法的实施，所有文献均未提及盲法的实施，仅2篇文献有脱落病例报道。④纳入的部分研究对患者的基线数据报告不够全面，如未报告患者的年龄、病程和治疗前UPDRS评分等方面。所纳入的文献方法学质量偏低，研究质量仍需提高。⑤联合用药之间均为间接比较，无直接比较结果。上述问题仍有待进一步探讨，以期在后续研究中加以解决。

利益冲突所有作者均声明不存在利益冲突。