2%夫西地酸乳膏联合透明质酸治疗丘疹脓疱型玫瑰痤疮的临床观察

谢成树, 周顶峰, 李敏, 任盛超, 李军志

铜陵市疾病预防控制中心,安徽 铜陵 244000

玫瑰痤疮是一种主要累及面中部血管、神经和毛囊皮脂腺单位的顽固性、慢性、复发性、炎症性皮肤病, 临床上主要表现为面部皮肤的阵发性潮红、持续性红斑、丘疹和脓疱、毛细血管扩张等,并常继发灼热/刺痛、干燥/脱屑及瘙痒等次要表现[1]。玫瑰痤疮病因复杂,型别多,且表型多样,治疗靶点多,单一药物治疗效果不佳,多数情况下需要联合治疗[2]。 不恰当的日常皮肤护理习惯也可能导致玫瑰痤疮的发病或病情的反复[3],不仅影响患者的形象,还影响其心理[4]。玫瑰痤疮的皮肤屏障功能受损明显,经皮水分丢失量(transepidermal water loss,TEWL)升高,pH值上升,存在显著的通透性屏障改变[5]。故丘疹脓疱型玫瑰痤疮在抗炎、抗微生物治疗的同时,也应加强保护和修复皮肤屏障。

欧洲指南推荐四环素类抗生素作为单药治疗或联合局部治疗,低剂量多西环素作为系统用药的首选[6]。多西环素具有多种抗炎作用机制,包括抑制蛋白酶的活性、抑制白细胞趋化性、自由基清除/抗氧化等作用[7]。这些作用有助于对抗玫瑰痤疮发病中的多种炎症过程。夫西地酸是一种高效、窄谱的梭链孢酸类抗生素,皮肤渗透力强,除抗感染作用外,还可抑制 IL-1、IL-2等细胞因子的产生,具有抗非感染性炎症作用[8]。2%夫西地酸乳膏外用联合小剂量盐酸米诺环素口服治疗玫瑰痤疮不仅可以抗炎,还可促进皮肤屏障功能修复,明显减退面部红斑[9]。透明质酸是一种广泛存在于人体皮肤细胞外基质的大分子粘多糖,在皮肤修复、伤口愈合、组织再生等生物过程中起着多方面的重要调节作用,同时具有抗炎、免疫调节和改善皮肤水合作用[10]。因此,本研究观察夫西地酸联合透明质酸治疗丘疹脓疱型玫瑰痤疮的临床疗效,现将结果报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

72例患者均来自2021年1—12月我科门诊的患者,其中男14例,女58例;年龄18～65岁,平均(46.75±10.65)岁;病程1个月～5年。患者均参照国内玫瑰痤疮诊疗共识[1]临床诊断为丘疹脓疱型玫瑰痤疮。患者按就诊顺序被随机分为透明质酸组 36例(男6例,女30例)和对照组 36例(男8例,女28例)。

表1 两组患者一般资料的比较 (mean±SD)Table 1 Comparison of demographic characteristics between the two groups (mean±SD)

1.2 治疗方法

所有入组受试者同意尽量避免可能引发玫瑰痤疮发作的公认或已知外部因素,如辛辣食物、酒精饮料、炎热的环境温度、长时间的阳光照射等;尽量避免使用化妆品。每次外用药之前,温和清洁皮肤。透明质酸组患者早晚洁面后,整个面部立即外用透明质酸(云南贝泰妮生物科技,批准文号:滇械注准20192140007),再在丘疹部位局部点涂2%夫西地酸乳膏(香港奥美制药,批准文号:HC20090034)4周,晚餐后口服多西环素肠溶胶囊(永信药品有限公司,批准文号: 国药准字H20030627)100 mg,每天1次,共6周;透明质酸使用至观察期结束。对照组患者洁面后,不强调保湿与润肤,在丘疹部位局部点涂2%夫西地酸乳膏4周,晚餐后口服多西环素肠溶胶囊100 mg,每天1次,6周。所有患者每1～2周复诊1次,观察8周。 在初诊和2、4、8周复诊时,对患者炎症病变进行计数及IGA评估,进行面部体征、症状和皮肤病学生活质量指数(dermatology life quality index,DLQI)评分,及时记录不良反应。全部观察结束后进行分析。

1.3 疗效评判标准

对丘疹脓疱型玫瑰痤疮患者5个面部区域(前额、下巴、鼻子、右脸颊、左脸颊)的炎症病变(丘疹和脓疱)进行计数及IGA评估,进行面部体征和症状(红斑、干燥/脱皮、灼热/刺痛和瘙痒)和DLQI评分。①IGA评估:包括炎症病变数和红斑严重程度两个维度,使用定义的6点量表(0=完全没有,1=微量,2=轻度,3=中度,4=明显,5=严重)评价严重程度[11]。IGA评分为0或1,为临床治愈。统计两组中临床治愈者占各组的百分比。②炎症丘疹评估:统计两组患者丘疹和脓疱的均数。③局部体征和症状评估:针对面部红斑、干燥/脱皮、灼热/刺痛和瘙痒4个方面,每方面采用4点量表(0=完全没有,1=轻度,2=中度,3=重度)评分,总分12分。统计两组患者局部体征和症状的均数。④生活质量评估:针对10个DLQI问题,有4个可能的回答(没有、轻微、严重、极其严重,分别对应 0、1、2、3 分),每个问题的分数求和为最后总分,最高评分为30分(对患者生活影响极大),最低得分为0(对患者生活无影响)。DLQI评分的变化至少为4分被认为是最小临床重要差异(the minimal clinically important difference,MCID)[12],表明自基线DLQI测量以来,发生了有意义的变化,统计各组DLQI评分变化≥4分人数所占百分比。

1.4 统计学处理

2 结果

2.1 完成情况

两组各有1例因胃肠反应大而退出治疗。对照组有1例因治疗效果不显著,在第2周时主动退出。最终纳入研究69例。

2.2 临床治愈情况

2.3 炎症丘疹评估

两组患者炎性丘疹均在观察期间逐渐减少,但两组间差异无统计学意义(表2)。

表2 两组患者炎性丘疹数比较 (mean±SD)Table 2 Comparison of mean number of inflammatory papules between the two groups (mean±SD)

2.4 生活质量评估

表3 两组患者DLQI评分发生MCID的人数占比比较 [例(%)]Table 3 Comparison of the proportion of patients with MCID between the two groups [Case (%)]

2.5 局部体征和症状评估

两组患者症状评分在观察期间均逐渐降低。在第2、4周时透明质酸组评分低于对照组,差异有统计学意义;而第8周时两组间的差异无统计学意义(表4)。

表4 两组患者面部症状评分比较 (分,mean±SD)Table 4 Comparison of mean facial symptom scores between the two groups (Score, mean±SD)

2.6 不良反应

最终完成治疗的69例患者中,透明质酸组有3例、对照组有2例出现过轻度恶心, 未采取任何干预措施而自行缓解。所有患者在观察期间未见其他不良反应。

3 讨论

丘疹脓疱型玫瑰痤疮是玫瑰痤疮的4种主要亚型之一,先天性和适应性免疫激活可致丘疹和脓疱中巨噬细胞、肥大细胞和中性粒细胞等水平升高,同时多种炎性细胞因子水平升高。研究表明可溶性蛋白多糖结合透明质酸和水解胶原蛋白可提高特应性皮炎和乏脂性湿疹中皮肤屏障功能[13]。本研究中透明质酸组与对照组比较,第2周时临床治愈率更高(P<0.05),而在第4、8周时差异无统计学意义。可能早期透明质酸改善皮肤水合,有助于阻止炎症和对皮肤的刺激,因此早期对缓解面部红斑的影响更多,而后期并不明显。金星姬等[14]用透明质酸治疗玫瑰痤疮后TEWL值均下降,皮肤含水量较治疗前明显上升。比较两组炎性丘疹数,在第2、4、8周时下降的差异均无统计学意义,提示透明质酸虽有抗炎作用,但可能对丘疹和脓疱的作用较微弱。

相对于寻常痤疮,红斑、灼热、干燥和瘙痒是丘疹脓疱型酒渣鼻的重要特征,而且存在严重的皮肤屏障受损[15]。本研究显示两组在观察期间临床症状评分均明显下降,透明质酸组第2、4周时下降更明显,说明透明质酸有明显修复皮肤屏障和一定的抑制炎症作用,同时减少外源性和内源性刺激,让皮肤自身及时自我修复,从而面部局部症状显著改善。透明质酸可致玫瑰痤疮样皮损的TEWL减少、丝聚合蛋白表达增加、 CD44表达增加,有助于改善皮肤屏障;同时透明质酸可通过CD44/TLR2/TLR4抑制角质形成细胞分泌IL-17和TNF-α[16]。研究表明透明质酸外用可有效改善红斑毛细血管扩张型玫瑰痤疮的临床症状[17]。使用含有神经酰胺、透明质酸和烟酰胺等屏障修复成分的OTC产品,可以恢复皮肤水合作用,使皮肤pH值正常化,恢复皮肤正常脂质及微生物群,可以帮助改善玫瑰痤疮的体征和症状,因此有研究认为解决屏障功能障碍的护肤是成功治疗玫瑰痤疮的关键[18]。

玫瑰痤疮是一种损容性皮肤病,患者易有更多的负面情绪。强烈的社交焦虑、 抑郁等在玫瑰痤疮患者中很常见。一项含有469例玫瑰痤疮患者的横断面观察性研究显示,玫瑰痤疮对生活质量的影响主要为中度至中度,DLQI的平均得分为12.6±7.7[19],与本研究中两组基线DLQI评分结果类似。而一项研究面部痤疮、酒渣鼻和脂溢性皮炎的社会心理影响显示,其中玫瑰痤疮患者的DLQI评分最高,焦虑患病率也最高,然而与疾病持续时间和严重程度的关系不明显[20]。完全不同的结论可能说明玫瑰痤疮对患者心理影响的异质性还需进一步研究。本研究第8周时两组MCID改善率分别达到71.43%和61.76%,仅在第2周时两组差异有统计学意义(P<0.05)。可能是因为联合透明质酸的综合治疗明显而快速地改善了患者症状,不仅提高了患者的信心和依从性,还改善了患者的生活质量;而后期差异不显著,可能是后期症状变化不明显,已不是心理变化的主要因素,以及玫瑰痤疮对患者心理影响的异质性等原因。

综上所述,本研究显示,夫西地酸乳膏治疗玫瑰痤疮的同时联合应用透明质酸,可以快速改善临床症状,提高患者早期生活质量。