中医药治疗非酒精性脂肪性肝病的研究进展*

隆晓荣 袁 宁 陶 然 曹杨港 胡 锦 谭利婷 陈玮钰 毛德文

1.广西中医药大学第一临床医学院 (广西 南宁,530001) 2.广西中医药大学第一附属医院肝病科

2020年国际专家发表共识,提出将非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)更名为代谢相关脂肪性肝病(MAFLD),MAFLD需要在基于肝活检组织学或影像学甚至血液生物标志物检查提示存在脂肪肝,同时满足以下三项条件之一:超重/肥胖、2型糖尿病、代谢功能障碍,才能定义为代谢相关脂肪性肝病[1]。近年来,其患病率在我国高达25%,已经超过了欧美地区的一些发达国家,成为我国第一大慢性肝病,并且是健康体检肝脏生物化学指标异常的首要原因,该疾病最重要的危险因素是肥胖和代谢综合征[2]。如果得不到有效诊治,会发展成脂肪性质的肝炎、肝纤维化以及肝硬化,甚至引起严重的肝衰竭。目前全球有1/4的成年人患有NAFLD[3],已成为全球公认的第一大慢性肝病,在很多国家已达到流行病的程度。相比于现代医学,中医药在护肝降酶、改善肝功能方面临床疗效确切。因此,本文对近年来中医药治疗NAFLD的最新研究进展进行综述,为NAFLD的进一步临床治疗提供参考。

1 NAFLD的病名及病因病机

目前已将脂肪性肝病的中医病名定义为“肝癖”[4]。《难经·五十六难》云:“肝之积,名曰肥气”。“肥气”一词其文解释为:“以其似覆杯突出,如肉肥盛之状,故名肥气”。系指体内肥脂之气过多地蓄积于肝脏。中医各家认为NAFLD的病因多与饮食所伤,素体肥胖或情志不遂等密切相关,外感六淫或因气滞、痰凝、血瘀等也会导致体内气机不畅,影响气血运行,各种病理因素沉积进而导致各种肝脏疾病的发生。

目前普遍认为NAFLD病位在肝,与脾关系最为密切,NAFLD早期的病机属各种原因导致肝失疏泄,脾失健运,后迁延不愈,脏腑功能失调,食而不运,以致湿热或痰湿瘀血结于胁下而使病情进一步加重,正气不足,以气滞血瘀为主要病机。针对NAFLD的病机研究,各个医家的意见又并非一致。刘晏[5]等认为NAFLD病因当为湿盛为主,病机当以脾虚为主,提出了健脾利湿之法,在此基础上以化痰、活血化瘀、补肾等法治疗该病。穆杰等[6]认为肝气郁结是NAFLD的最初发病机制,后因过食肥甘厚味之品,易生痰湿而致。谢晶日教授[7]认为肝郁脾虚、痰瘀互结、湿浊内停是NAFLD的基本病机,以肝郁脾虚为其根本,若脾胃升降运化失职,加上肝失疏泄条达,可致气机壅滞,气血不畅,瘀血内生,癥瘕形成。马丽教授[8]将NAFLD病机归为“本虚标实”,肝、脾、肾亏虚为本,痰、湿、热、瘀为标,治疗上多以清热化痰、活血利水为主,以益气健脾为辅,并配合行为及心理疏导,标本兼治。吴耀南教授[9]认为“阳气窒闭,浊阴凝痞”高度概括了NAFLD的病因病机,肝体阴而用阳,若肝体失用,疏泄失司,使得痰浊、血瘀等病理产物堆积而成浊毒,进而损害肝体。肝失疏泄,精微不布,聚湿生痰,痰湿蕴而化热生瘀,终致浊、瘀、痰、湿壅于肝脏,发为NAFLD。薛敬东教授[10]的浊毒理论认为浊毒为脂膏精微物质和机体代谢产物过度蓄积日久转化为可对人体脏腑经络及气血津液造成损害的一类致病因素,NAFLD可由此发展。胡义杨教授[11]治疗NAFLD以痰瘀互结为基本病机,遂提出祛痰湿、化瘀结的基本治则,从而创建健脾活血方与祛湿化瘀方两大方药,根据其独到的药物配伍应用,取得了疗效。

2 NAFLD的辨证分型

辨证论治和整体观念是中医药治疗疾病的优势,据统计[12],发现NAFLD有10个证型较为常见,分别为:痰瘀互结证、痰湿内阻证、肝郁脾虚证、痰湿瘀阻证、湿热蕴结证、肝郁气滞证、肝肾阴虚证、肝胆湿热证、脾虚湿胜证、脾虚痰湿证。2017年中国中西医结合学会消化系统疾病专业委员会拟定的专家共识指出,NAFLD可分为肝郁脾虚、痰浊内阻、湿热蕴结、痰瘀互结等证型[13]。

中医辨证分型存在一定程度的主观性,其辨证论治也与医者治疗切入点密切相关,这也是目前脂肪肝辨证分型还未做到统一准确的原因。关于症候客观化,很多医者对此作出了研究分析。张婷[14]等利用瞬时弹性成像技术(Fibro Scan),通过无创性检测肝脏实质硬度,间接反映肝纤维化、肝硬变的程度,证明了脂肪肝程度在中医临床分型中具有如下特点:肝郁气滞证<肝郁脾虚证<痰湿内阻证<湿热蕴结证<痰瘀互结型,由此可见,影像学检查同样符合临床实际分型。张媛[15]等利用UA、GLU等检验指标对150例非酒精性脂肪肝患者进行分析研究,结果证明通过对中医证型分析,脾虚湿滞型发病率最高,湿热困脾型次之,肝郁脾虚型发病率最低,此外该研究结果得出轻度脂肪肝患者多为肝郁脾虚型,中度脂肪肝患者多为脾虚湿滞型,而重度患者多为湿热困脾型。杨灏[16]通过研究血清铁蛋白、血脂等指标与中医证型的关系,得出痰瘀互结证中血清铁蛋白值最高,其次是痰湿内阻证、湿热蕴结证、肝郁脾虚证,肝郁气滞证最低。

3 中医药具体治疗方法

3.1 单味药治疗NAFLD 近年来,研究防治脂肪性肝病的专药专方较多,据统计,治疗NAFLD的单味药排列在前6位的依次为山楂、泽泻、丹参、柴胡、决明子、茯苓[17]。下面就以上6味中药分别进行叙述。山楂性温,味酸、甘,归脾、胃、肝经,具有消食化积、行气散瘀的功效。高志强[18]等人通过将40只大鼠分成实验对照两组,给予实验组山楂提取物,实验发现山楂中的脂肪酸既可促进脂肪的溶解,还能增加胃消化酶的分泌而促进消化,又有降低胆固醇及甘油三酯的作用。另外,Golbahar[19]等人通过采用高脂饮食+果糖诱导 NAFLD的方法,将45只大鼠通过喂养不同剂量山楂提取物证明,施用山楂提取物能够预防血浆脂质水平升高,并显着减少肝脏和主动脉脂肪的积累,降低了ALT、AST、ALP、LDH、BD和BT的水平。泽泻具有利水渗湿、化浊降脂、清湿热的功效。研究发现,泽泻提取物可以通过抑制肝细胞的内质网应激反应,从而抑制JNK信号通路及代谢酶表达,能够明显降低胆固醇和抗动脉粥样硬化[20]。还有研究者通过用高脂饮食喂养大鼠六周,然后再用泽泻甲醇提取物(AOME)灌胃6周,结果得出用AOME给药可显着降低血清肝脂质、空腹血糖水平,使得胰岛素抵抗增强,也使得肝脏脂肪变性、混合性炎症和胶原沉积等形态变化减少[21]。这些结果表明,AOME对NAFLD显示出肝保护作用。动物实验发现,丹参可调节血脂,能促进肝脏内微循环,其产生的丹参素能抑制内源性胆固醇的合成,从而减轻肝脏脂肪变性及纤维化形成,促进纤维蛋白溶解,同时可通过增强氧化物酶体增殖物激活受体的表达,有效逆转高脂饮食所致的肝脂肪变性和炎症改变[22]。柴胡有散诸经血结之功,柴胡皂苷不仅能镇静,同时还能减轻肝细胞变性坏死,减少肝硬化的发生。夏青等[23]通过斑马鱼实验,建立“量-时-毒”曲线,得出肝脏是柴胡皂苷(SSa)的药效靶器官,酒精性脂肪肝模型对低浓度SSa的耐受性强于生理模型。顾雪香等[24]人通过将46只大鼠随机分组建立NAFLD模型,分别以生理盐水或SSa或SSa联合信号通路抑制剂GW6471灌胃或腹腔注射干预,实验证明SSa可改善NAFLD大鼠肝脂肪变程度,其机制可能与激活了PPARα信号通路和抑制了胰岛素抵抗有关。决明子具有清肝明目、滋益肝肾之效。胡慧明教授[25]通过采用高脂饲料喂养大鼠模拟人类不良饮食习惯建立高脂血症动物模型,得出决明子提取物能降低高脂血症模型大鼠血脂水平,改善肝功能,减少肝脏脂肪变性。茯苓具有利水渗湿、健脾和胃、宁心安神之功效。王灿红等[26]利用天然茯苓合成的羧甲基茯苓多糖(CMP)对氟尿嘧啶肝损伤小鼠实验得出CMP能够保护5-Fu所致的小鼠肝脏氧化损伤、炎症及细胞凋亡。

3.2 中药复方治疗NAFLD

3.2.1 实验研究 动物实验表明,中药复方可通过调节相关通路、蛋白及调节肠道菌群改善NAFLD。施凯舜[27]通过高脂饮食诱导小鼠,当归芍药散进行干预结论证明当归芍药散能有效抑制小鼠肝脏脂肪沉积,减轻小鼠肝脏炎症损伤。王梦瑶[28]在基于LKB1/AMPK/PGC-1α通路探讨泽泻汤体内外改善NAFLD的药效的研究中发现,泽泻汤可体内外上调LKB1、p-AMPK、p-ACC、PGC-1α蛋白表达水平,能够有效改善NAFLD。梁国强[29]基于核转录因子NF-κBp65、P38蛋白表达探讨吴门调脂颗粒方对非酒精性脂肪性肝病的研究证明,吴门调脂颗粒方明显减轻NAFLD大鼠的病情,肝组织NF-κBp65过表达明显下调(P<0.05),肝组织脂肪变性及炎症浸润情况亦有不同程度的改善。另外,还有研究者通过研究肠道菌群的改变得出中药复方对NAFLD的影响。例如李自辉等[30]通过实验得出茵陈蒿汤可提高NAFLD大鼠肠道菌群多样性,改善甘油磷脂代谢,嘌呤代谢和谷胱甘肽代谢进而降低肝脏脂肪变性及肝损伤。此外,大黄泽泻汤可调节NAFLD大鼠肠道菌群,降低炎性反应相关有害细菌如脱硫弧菌科,抑制肠道LPS的产生,下调TLR4信号通路活性,增强肠黏膜屏障进而改善肝脏炎性反应及肝脏脂质沉积[31]。参苓白术散可升高NAFLD大鼠SCFA产生菌包括双歧杆菌的相对丰度,降低血清LPS及炎性反应递质水平,下调TLR4通路相关蛋白表达,增加肠黏膜屏障功能,降低体重,肝脏脂肪变性及血清TC水平[32]。

3.2.2 临床研究 马万千等[33]将90例痰瘀互结型非酒精性脂肪肝患者分为观察对照两组,运用其经验方化痰祛瘀方治疗,得出结论其对照组有效率明显低于观察组,观察组总胆固醇、甘油三酯检验指标下降更为明显。陈靓等[34]用五苓散联合多烯磷脂酰胆碱治疗NAFLD患者,将三组患者均给予基础治疗,对照组在基础治疗组上予多烯磷脂酰胆碱胶囊,观察组在对照组基础上使用五苓散,经过治疗后结果显示,对照及观察两组的中医症候积分、ALT、AST、TC、TG等指标均降低,并且观察组的降低幅度大于对照组,五苓散联合多烯磷脂酰胆碱治疗NAFLD疗效最佳。刘光伟教授[35]认为健脾清化为治疗脂肪性肝病主要治法,脾主运化升清,脾健则湿散,研制“健脾清化方”,方中主要由党参、白术、柴胡、清半夏、黄芩、黄连等组成,通过临床研究证实,该方具有明显降脂、保肝降酶的作用。侯杰[36]通过临床观察得出加减二陈四物汤能有效改善NAFLD症状,降低血清趋化素水平,促进肝功能恢复,并可降低血脂水平,有效改善肝血流速度。裴旭东[37]通过使用消脂祛浊方治疗痰湿型非酒精性单纯性脂肪肝患者,方由麸炒白术、茯苓、荷叶、陈皮、山楂、绞股蓝、郁金各10 g,丹参15 g组成。12周后观察组的CAP、FLI和BMI显著低于对照组,得出消脂祛浊方治疗NAFLD患者可在近期有效改善糖脂代谢指标。

3.3 中成药治疗NAFLD 中成药因具有便于服用及携带等特点,适用于多种环境要求,成为大多数患者的第一选择。目前适用于NAFLD的中成药有逍遥散类、护肝片类、茵栀黄系列、强肝胶囊、当飞利肝宁胶囊、护肝宁片、安络化纤丸、复方益肝宁、大黄蛰虫丸、扶正化瘀胶囊、鳖甲煎丸等[13]。宁惠明等[38]人采用壳脂胶囊治疗NAFLD患者,对照组采用多烯磷脂酰胆碱胶囊组30例,结果显示两组均在血清学,B超影象学指标上疗效肯定,其中壳脂胶囊组在降低TC、TG水平下降较对照组更为明显,差异均有统计学意义。李朝敏[39]将非酒精性单纯性脂肪肝湿热内蕴证患者230例分为随机对照两组,运用当飞利肝宁胶囊治疗非酒精性脂肪肝患者,结果给药组总有效率为76.11%,显著高于对照组为55.26%,两组比较差异有统计学意义。赵燕婷[40]通过高脂饮食诱导NAFLD小鼠模型,当飞利肝宁胶囊干预,结果发现,当飞利肝宁胶囊干预可明显升高小鼠肝脏Nrf2和CYP2E1的蛋白表达水平,对高脂饮食诱导的NAFLD小鼠具有良好的治疗作用,其作用机制与降低Nrf2介导的肝脏氧化应激水平有关。郝莉莉[41]在基于Egr-1调控IL-8表达探讨强肝胶囊对大鼠非酒精性脂肪肝的研究中发现,经过8周治疗,强肝胶囊组TG、TC水平明显下降(P<0.01);Egr-1 mRNA、Egr-1蛋白表达和IL-8 mRNA、IL-8水平均明显下降(P<0.01)。结论得出强肝胶囊通过抑制Egr-1介导的IL-8表达,达到改善非酒精性脂肪肝的作用。

3.4 中医外治治疗NAFLD 临床研究表明,针灸、推拿、贴敷、耳穴、拔罐等中医外治法在NAFLD中的疗效明显,可以显著降低患者的血脂水平,改善肝功能,甚至减重,从而有效缓解临床症状。因具体外治作用机制尚未系统阐述,姚重界[42]从中医外治法对脂质代谢异常的调控作用、对氧化应激损伤的保护作用、对炎症细胞因子的调节作用尝试分析了可能的作用机制。临床上胡鑫才[43]运用“手足十二针”联合中药治疗NAFLD,将70例非酒精性脂肪肝患者随机分为对照组和试验组,治疗3个月后,试验组总有效率为94.6%,对照组总有效率为84.8%,差异有统计学意义。张玮[44]通过腹部推拿核心手法“揉腹法”治疗NAFLD,治疗后经过Ridit值检测,显示临床疗效揉腹法组优于西药组。王芹[45]采用穴位埋线治疗单纯性痰湿型脂肪肝,取梁门、大横、天枢、滑肉门、带脉、水分、脾俞为主穴,与其它证型的对照组相比,痰湿组有效率87.5%,优于对照组的75.0%,说明穴位埋线治疗对于痰湿体质的单纯性肥胖合并脂肪肝患者效果更为明确。中医外治法总以阴阳五行,脏腑经络,气血津液等中医学说来归纳,治疗疾病,治法较多,但中医外治法治疗NAFLD 疗效显著,无明显不良反应,无肝毒性,越来越受到医者及患者的关注。

4 小结与展望

综上所述,中医药治疗NAFLD的临床疗效研究尚处于比较初级的阶段,疗效评价以患者临床症状、影像学表现以及各种生化学指标为主。但是,在现代医疗技术没有针对性措施的情况下,中医各家不管是从病位、病因病机、病理因素,或是阴阳五行、脏腑经络等方面发展理论,都为脂肪性肝病提供了可靠有效的经验方。另外,已经通过实验证明中医药提取物在抗氧化应激、促进脂质代谢以及降酶等方面的疗效,中医药不管是从宏观还是微观,都证明了它不可或缺的作用。

中医认为脂肪性肝病的直接原因是现代人生活方式改变,以致机体出现异常,因其可发生在任何年龄阶段及任何体型的人群,我们所面临的问题才更加严峻。首先,临床上存在最大的问题是中医体质证型辨识不清,临床证型尚未统一。因此,如何加强中医思维培养,加强临床规范治疗,强化临床医生的辨证能力是我们自身需要解决的问题。其次,努力加深现代技术与中医的结合,深度挖掘中药有效成分、作用机制、毒理研究、作用靶点研究是我们治疗NAFLD的基础。最后,中药复方作用机制复杂,在后续的研究中应进行更多的探索以分析方药中活性成分的应用范围、作用机制及局限性,多角度综合分析其在NAFLD中的治疗价值。