尹常健教授治疗原发性肝癌学术思想与临证经验*

陈 迪 孙建光 王伟芹

山东中医药大学附属医院肝胆内科 (山东 济南,250014)

尹常健教授是山东中医药大学附属医院二级教授,主任医师,全国第四、五批学术继承工作指导老师,中国中医科学院传承博士后合作导师。在40余年的中医肝病临床与教学中,积累了丰富的临床经验,尤其对中医药防治原发性肝癌具有独特的学术见解。笔者有幸跟师学习,受益匪浅,现将尹教授治疗原发性肝癌的学术思想与临证经验总结如下。

1 强调扶正

1.1 护脾胃以治本 肝癌患者病机复杂,临床常表现出虚实夹杂的特点,若单纯祛邪,恐伤及正气,故尹教授认为中医药治疗肝癌应宗中医整体观念,扶助正气、顾护脾胃贯穿治疗始终,以改善和调节整体的机能状况。肝为刚脏,血为体,气为用;脾胃为后天之本,气血生化之源。脾土营木,利肝疏泄。脾胃升降斡旋以布散全身之气血津液,上输以养心肺,下达以滋肝肾。肝体得气血之濡养,肝气冲和条达,则利于肝疏泄功能的发挥。若肝木犯脾,脾气虚衰,一方面运化无权,水谷精微不归正化,停聚中焦,则内生水湿痰饮,另一方面,脾气不足,血行不畅,瘀阻经脉,而致血瘀。痰湿瘀血交阻,发为癥积,日久邪气愈盛,而正气愈亏。又因脾胃虚弱,气血生化不足,机体失于荣养,则正气不足,不能抵御外邪,更易致邪毒内侵。内外之邪气合而侵袭人体,并不断积聚变性,形成癥瘕积块,最终导致肝癌的发生。正如《医宗必读》所云:“积之成也,正气不足而后邪气踞之”。由此可见,正气亏虚是肝癌发病的根本内因,而脾胃盛衰决定着正气盛衰,因而治疗以顾护脾胃为本。正如东垣所指“内伤脾胃,百病丛生”,又云:“人以脾胃中元气为本”。此外,肝癌在发生发展过程中常出现乏力、纳呆、呕恶、腹胀、便溏等肝郁脾虚和肝胃不和的症状,因此临证治疗中始终贯穿健脾、运脾、护胃之法,以减轻患者症状,提高生存质量,亦可延缓病情进展,有效防止疾病的复发和转移。临床常用黄芪、党参、白术、茯苓以健脾益气,鸡内金、山药、白豆蔻、陈皮、藿香、木香、砂仁、炒麦芽等健脾和胃。

此外肝癌治疗过程中,清热解毒、活血化瘀等药物应用机会较多,此类药物多性味苦寒,易伤正气,尤易伤及脾胃,故临证中顾护脾胃尤为重要。

1.2 补肝体助肝用 肝为厥阴风木之脏,体阴而用阳,其生理特点主要体现在:主疏泄而畅气机,主藏血而调血运。肝脏本身有肝阴易耗,肝血易亏的病理特点。癌毒内侵,损伤肝体,而致肝失藏血,血不养肝,肝体失于濡养,进而导致肝失疏泄;邪毒久郁体内,化生火毒,易劫伤肝阴,故临床常见肝阴亏虚之证。因而肝癌的治疗应重调“体”。尹教授临证时常用当归、白芍、枸杞、女贞子等滋柔甘缓之品补肝体,亦常应用墨旱莲、牛膝、山楂、木瓜等酸甘之品以化阴养肝,常配伍兼能养胃阴的石斛、玉竹、乌梅等[1]。然“肝为万病之贼,善干他脏”,肝气横逆上冲,或流窜三焦,则会影响气血津液的运行,导致各脏腑病变。其中尤以对脾胃的影响迅速而持久。肝木疏土,助脾运化。若肝气郁结或失于疏泄,木郁土壅,亦会引起呕恶、脘腹胀闷、便溏等一系列肝郁脾虚、肝胃不和症状。正如《金匮要略》云:“见肝之病,知肝传脾”,亦如李冠仙提到:“肝气一动,即乘脾土,作痛作胀,甚则作泻”。因此,尹教授在临证中亦善用疏肝理气之法以“助肝用”,配伍健脾和胃之品,宗仲景“治肝实脾”之理论。临床常用柴胡、白芍、佛手、香附、香橼、豆蔻、青皮、木蝴蝶等药物疏肝理气和胃。若胃气上逆呕吐者,常加半夏、橘皮、青竹茹、生姜等药物以和降胃气[2]。

1.3 补肾精以涵木 肾为先天之本,主封藏肾精。“肾生髓、髓生肝”,肝肾精血同源,二者在生理、病理上皆密切相关。肝癌患者病程长,肝气久郁而化热,热盛伤阴而致肝肾阴亏。正如朱丹溪所言:“相火其于人者,寄于肝肾两部”。临床多见于肝癌晚期患者,出现腰膝酸软、失眠多梦、梦遗滑精等肾精不足之症,《医宗必读》中所言:“东方之木,无虚不可补,补肾即以补肝;北方之水,无实不可泄,泻肝即所以泻肾”,即是对肝肾治疗的最好描述。基于此,尹教授在临证中强调补肾益精的重要性,补肾益精以涵养肝木,使精血互生。临床常用滋水清肝饮、归芍地黄汤等中药复方加减治疗,选用黄精、寄生、杜仲、五味子、墨旱莲、女贞子等补而不滋腻的药物。

2 兼顾祛邪

肝癌在发生发展过程中呈现正邪交争的状态,二者处于动态变化中。邪毒稽留于体内,不断侵蚀人体正气,促进肝癌的进展,成为疾病进展过程的决定性因素[3]。病理因素主要涉及气滞、痰浊、瘀血、热毒等。正如清·沈金鳌云:“治积聚者,计惟有补益攻伐相间而进,方为正治”。尹老认为治疗肝癌既要扶正,也要祛邪,选择精准的时机应用祛邪之法,往往起到事半功倍之效。临证中常运用清热解毒、化湿和中、软坚散结之品。

善用清热解毒之法。《仁斋直指附遗方论》指出:“癌者颗颗累积,热毒深藏”,认为癌症是由癌毒痰瘀互结,郁而化热所致。湿热内蕴,炼液为痰,血遇热则凝,终致气滞、血瘀、痰浊,相互搏结,发为本病。由此可见,在肝癌的发生发展过程中,热毒是疾病进展的关键因素,临床常见口干舌燥、胸胁灼热疼痛、小便黄赤、大便秘结、舌苔黄腻等症状,理应清热解毒以治之。此外,有现代药理学研究表明清热解毒之品可能在延缓肝癌发展及防治肝癌复发等方面发挥着重要作用,其机制可能与抑制肝癌细胞增殖、诱导肝癌细胞凋亡、调节机体免疫及抗转移等因素相关[4]。尹教授在临床用药时常选用半枝莲、白花蛇舌草、皂角刺、重楼、山慈菇、蜂房、白英等药物。半枝莲、蛇舌草性味苦、寒,善于清热解毒。药理学实验表明其具有较强的抗肿瘤活性,减少肝癌的复发和转移[5,6]。常取半枝莲15～30 g、白花蛇舌草15～30 g,二者相须为用,发挥协同抗癌作用。因清热解毒药多为苦寒之品,长期大量应用易败脾胃之阳,临床用药时应注意顾护脾胃,中病即止,必要时配伍健脾和胃之品。

慎用活血化瘀之品。肝癌患者多有肝硬化基础,病程长,“久病必瘀”,临床常见肝脾肿大、肝区刺痛、肌肤甲错、肝掌、蜘蛛痣、腹壁静脉显露、舌质紫暗等瘀血征象,从中医辨证用药层面讲,应活血化瘀以治之。然而有研究证实活血化瘀类药物对癌细胞的侵袭和转移有促进和抑制的双向调节作用[7],且部分药物易耗气伤血,久用必伤正,加之肝癌患者常合并凝血障碍,有出血倾向,故尹教授提出临证中活血化瘀药需慎用。一则临床用药时注意化瘀药物的选择,喜用当归、白芍、莪术等养血活血之品,慎用三棱、水蛭等猛剂。二则提出见瘀不拘于活血,可酌情应用理气化痰及软坚散结之品替代之。尹教授在临床用药时常选用胆南星、浙贝、夏枯草、橘红、桔梗、炒杏仁、瓜蒌、蛤壳等理气化痰,鳖甲、龟板、瓦楞子、生牡蛎、海藻、昆布等软坚散结。正如《素问·至真要大论篇》“坚者削之……结者散之”是也。现代药理学研究亦表明鳖甲、牡蛎具有抗肿瘤及调节免疫的作用[8]。

3 注重分期施治

国内外对肝癌分期有多种方案,如:巴塞罗那分期(BCLC)、TNM分期(tumer node metastasis classification)、日本肝病学会分期(JSH)、亚太肝脏研究协会分期(APASL)等[9],而BCLC分期是目前现代医学指导临床最常用的分期方法[10],在疾病不同时期治疗原则、方法和目的各异,而中医药在不同时期的作用目标也不同。尹教授提出中医药治疗肝病的作用目标,即主导、辅助和善后治疗作用,同时可发挥中医药在治疗过程中的增效、减毒作用[11]。要明确中医药在肝癌不同时期的治疗作用,中西结合,分期辨证论治,做到病证兼顾。

3.1 善后作用 指南推荐,BCLC 0期(最早期),建议首选手术切除,BCLC A期(早期),首选肝移植(LT)或微波、射频消融术(RAF)。在此期,现代医学占据主导,以消除瘤细胞,减轻肿瘤负荷。尹教授认为中医药在此时起善后作用,以促进患者术后恢复,防止肝癌复发转移为目的。同时中药在此期可发挥增效、减毒之效,一方面通过调节免疫,改善内环境等机制,结合其他疗法可以增强临床疗效,另一方面,可减轻或消除因放化疗、射频消融及生物靶向等治疗手段产生的毒副作用,从而改善预后。治疗以“扶正为主,祛邪为辅”为原则。尹教授临证时常辨证应用健脾益气、疏肝和胃、滋补肝肾等治法扶正,配伍清热解毒、软坚散结之品以祛邪。

3.2 辅助作用 在BCLC B期(中期),西医治疗以经肝动脉化疗栓塞(TACE)为主,有血管侵犯或转移的BCLC C期(晚期)则推荐靶向药物治疗。中医药在此阶段主要发挥辅助作用,以控制肿瘤进展为目的,同时减轻靶向药物的毒副作用,提高患者生存质量。此时病理因素以“痰、热、毒、瘀”等邪实为主,治疗重在祛邪,佐以扶正。邪气祛除,正气盛实,则病趋恢复。祛邪常以清热解毒、理气化痰、软坚散结为治法,扶正治以疏肝理气、健脾和胃。

3.3 主导作用 在BCLC D期(终末期),西医无针对肿瘤的有效治疗措施,而中医药在此时显示出独特优势,以调整脏腑气血阴阳,增强机体免疫功能,作为姑息疗法占据主导地位。此期以改善患者全身体质状况、恢复肝脏功能及缓解症状、提高生存质量为目的,同时可增强机体的耐受性,为患者争取有效的局部治疗机会,以控制肿瘤进展[11]。此期癌毒深陷机体,耗夺正气,正虚成为疾病进展的主要矛盾,治以扶正为主,以待正气趋于恢复,稍加祛邪之品,消除残余瘤毒,以抑制邪气的进一步侵袭。对于不能耐受口服中药的患者,可辨证应用针灸、穴位贴敷等中医外治法以治之,以期减轻患者痛苦,维持生命。

尹教授在临床中发现现代医学在肝癌的治疗中仍居主导地位,患者接受中医药治疗时,多数已进行外科手术、射频消融、TACE或免疫及靶向治疗,因此在中医药介入时要考虑到患者当下的体质状态及病情特点,明确不同时期中药的治疗作用,选择中医药合适的介入点,从而做到精准规范用药。

4 坚持环节用药

在临床上,肝癌发生的病因繁杂,可能涉及病毒、乙醇、药物、免疫等多种因素,疾病的发生、发展及转归也受各因素影响,患者临床表现出不同的症状体征,或出现多个客观检查指标的异常。就肝癌临床而言,患者在疾病的发展过程中可能处于不同的临床过程或病理阶段,临床用药时可能涉及到多个环节,如抗病毒、降低甲胎蛋白(AFP)、改善肝脏功能、调节机体免疫、缓解症状等。每一阶段的临床表现不同,治疗环节亦不相同,不可能用固定统一的治法来统治。尹教授提出用药时应遵循证变而法变,法变而药异。环节用药无论偏重于某一环节或同时兼顾多个环节,都必须以辨证论治为基本原则,不能仅片面孤立的对“症”下药[13]。掌握肝癌治疗过程中的环节用药,可以使我们有更清晰、灵活的用药思路,药物选择更精准规范,从而制定更具个性化的治疗方案,取得较好的临床综合疗效。

4.1 降低甲胎蛋白 AFP是目前诊断和判断肝癌预后的首选标志物[14]。高 AFP 血症患者是肝癌高发人群,被视为肝癌癌前状态。有报道提示AFP水平升高可刺激肿瘤细胞生长。因此,将AFP降至正常水平可能延缓肝癌的进展,预防肝癌的发生,是肝癌防治过程中的重要环节。尹教授认为高 AFP 血症可归于中医的“积证”“微癥积”“癥积”范畴,总体思路常从积论治。以益气扶正、清热解毒、散结消积为主要治法。在辨证论治基础上结合现代药理学研究,应用有抑癌和免疫调节作用的中药,如蚤休、半枝莲、白花蛇舌草、三棱、莪术、薏苡仁、山慈菇、土茯苓、太子参、鸡内金等组成中药复方治疗AFP持续阳性患者[15],临床取得较好疗效。药理学研究表明半枝莲、白花蛇舌草等清热解毒药能抑制乙型肝炎病毒复制,降低肿瘤发生风险。

4.2 改善肝脏功能 肝癌的发生发展过程中,常伴随有肝细胞和组织损伤,促进肝细胞修复,改善肝脏生化指标是重要环节,即“保肝”治疗。丙氨酸氨基转移酶(ALT)和天门冬氨酸氨基转移酶(AST)是最敏感的肝损伤生化检测指标,其比值反应肝细胞损伤的严重程度,对诊断和预后具有重要意义。尹教授临床中常应用清热解毒药物以减轻肝脏炎症,如败酱草、板蓝根、黄芩、虎杖、生甘草、蒲公英、田基黄等,其中以生甘草解毒功效最强,故临床应用频率较高[16]。清热利湿药如车前草、赤小豆、竹叶等;疏肝利胆药如柴胡、茵陈、栀子、金钱草、大黄、羚羊角粉等。此外,尹教授在临床中常用酸甘化阴法以改善肝细胞周围酸碱环境,达到保肝降酶的目的。如五味子、乌梅、山楂、木瓜、白芍、牛膝等。活血化瘀药以改善肝脏微循环,如赤芍、鸡血藤、丹参等。

4.3 调节机体免疫 临床和实验研究证实,某些中药复方、单味中药及中成药可调节人体免疫功能,纠正机体内环境紊乱,提高机体抗病能力,启动机体自愈机制,从而抑制病灶进展恶化,延长生存期。尹教授在临证时常应用清热解毒药,如黄芩、黄连、虎杖、板蓝根、龙胆草、茵陈、大黄、生甘草、连翘等,活血化瘀药,如丹参、赤芍、丹皮、川芎、红花、莪术等,都具有较强的抑制免疫的作用,在改善患者预后方面取得较好疗效。

5 宏观辨治与微观用药相结合

宏观辨治即是立足于整体,宏观调控。尹教授提出辨证用药即是宏观调控的原则和方法的最佳体现,同时也是提高中医药治疗肝癌临床疗效的关键。“以证为目标”[17],根据患者不同的体质,病程长短,病情轻重及各种不同临床症状体征,以“证、舌、脉”为依据,全面分析以确定治法及方药,而不单单追求某一检验指标的改善,满足肝癌多环节治疗和阶段性用药的需求,进而调节和改善人体整体的机能状态。微观用药则是针对疾病某一局部病变实质、检测指标或症状体征,有针对性的治疗用药,多借鉴现代医学的研究成果。在现代医学中,原发性肝癌的诊断建立在病理组织学、免疫学、影像学及分子生物学等微观研究基础之上,这就要求临证时应充分考虑微观病理变化,即“以病为靶点”,结合对现代中药药效及毒理学研究结论,对中药的性味归经及功效进行补充,以扩大药物的应用范围。

在肝癌的中医辨治中,尹教授在宏观辨证的基础上,结合局部和微观病理变化,将肝癌辨证为“肝气郁滞”“气滞血瘀”“湿热蕴结”“脾虚湿困”及“肝肾阴虚”五大证型,确定相应的治则治法,并参考患者临床症状体征及检查指标,以现代药理学研究结果为依据,有针对性的改善某一局部和微观病变。临证时适当加入有抑癌、调节免疫作用的中药,如重楼、白花蛇舌草、半枝莲、薏苡仁、土茯苓、山慈菇等。以此达到病证兼顾,标本同治,所追求的是“病”与“证”的双重疗效。增强用药的针对性及准确性,充分发挥中医整体疗法的优势,不仅可以提高临床疗效,还能扩大用药范围,为中医药辨治肝癌提供更丰富的治疗方法及用药。

6 小结

原发性肝癌目前位居我国常见恶性肿瘤发病率的第四位,死亡率的第二位,对我国人民的生命健康造成极大威胁。尹教授认为中医药通过整体调节,在改善患者的生存质量,增强免疫力,防止肝癌复发等方面展示了独特优势。然目前中医药防治肝癌,尚缺乏明确可行的诊疗规范和疗效评价标准。尹教授常强调建立中西医双重诊疗体系在治疗现代疾病中是必要的[18],临床中要明确中药的疗效定位和作用领域,选择中医药适当的介入点,规范精准用药,确立证型的规范化标准,坚持辨证论治,并借鉴现代医学最新研究成果,中西医有效结合,并充分发挥中医药优势。尹教授在防治肝癌方面的学术思想为我们临床提供了广阔的思路,值得我们思考与借鉴。