基于肝主卫气理论浅谈昼夜节律紊乱共病肥胖的发病机制*

苗嘉芮 于 悦 孙晓萌 樊 旭

1.辽宁中医药大学研究生学院 (辽宁 沈阳,110032) 2.辽宁中医药大学杏林学院 3.辽宁中医药大学针灸推拿学院 4.辽宁中医药大学中西医结合学院

现代社会中,熬夜、轮班等成为人体昼夜节律紊乱的主要诱因。昼夜节律对生理和行为影响过程调节可以表现在很多方面,长时间睡眠障碍引起的昼夜节律紊乱可导致许多疾病的发生。基于大量前期研究发现肝与昼夜节律紊乱联系紧密[1-4],因此本文通过发现昼夜节律紊乱的中医病机与其西医分子生物学机制的相似关系,提出“肝-卫气-自主神经系统”特性相似理论,将类似中医卫气理论的自主神经系统作为连接中枢生物钟系统和外周生物钟系统的桥梁,探讨昼夜节律紊乱影响自主神经系统失衡,从而产生肝糖脂代谢异常导致肥胖的发病机制,为从肝论治昼夜节律紊乱共病肥胖提供理论基础,也为临床通过刺激自主神经系统(如针刺治疗方法)改善昼夜节律紊乱共病肥胖提供新思路。

1 昼夜节律紊乱共病肥胖的中医病机特点

1.1 基于肝的生理功能探讨昼夜节律紊乱与肥胖的关系 《素问·八正神明论》提出:“血气者,人之神”。中医理论表明肝气血充盛,魂安于脏则夜寐;若肝气血不足,魂失于脏则夜寤。故肝藏血、血舍魂是“夜卧而寐、昼动而寤”自主节律的物质基础。“肝主疏泄”是形成“昼气动于诸经”、“夜血归于脏腑”自主节律的功能形式,即肝通过昼疏泄气血于目及四肢百骸,夜疏泄气血归于脏腑。故人之“昼精夜瞑”生理状态的节律性与肝的生理功能关系密切。肝通过调节功能调控人体昼夜节律,为肝自主节律,即“昼则魂游于目受血而能视,夜则魂归于肝而能寐”的节律性。此外,当功能失调时,除了扰乱昼夜节律外,还能影响脾胃运化功能,使机体气机不畅、脾失健运、膏脂内聚。因此,昼夜节律紊乱共病肥胖的病机主要是肝失疏泄、脾失健运、痰湿内生。但当机体处于肥胖状态时,又会影响中枢或外周生物钟基因的表达[5],从而导致昼夜节律紊乱,因此临床上常出现昼夜节律紊乱与肥胖共病的现象。

1.2 基于卫气的运行探讨昼夜节律紊乱与肥胖的关系 《灵枢·大惑论》日:“夫卫气者,昼日常行于阳,夜行于阴,故阳气尽则卧,阴气尽则寤”。《灵枢·卫气行》日:“故卫气之行,一日一夜五十周于身,昼日行于阳二十五周,夜行于阴二十五周,周于五脏。是故平旦阴尽,阳气出于目,目张……”说明“昼行于阳,夜行于阴”的卫气运行规律与人的睡眠昼夜习惯相一致。又因《灵枢·卫气失常》中曰:“卫气之留于腹中,蓄积不行,菀蕴不得常所,使人支胁胃中满……”、“黄帝曰:何以度知其肥瘦?伯高曰:人有肥、有膏、有肉。”可见,早在《内经》中就已提出卫气失常与肥胖的关系。由此可推出卫气循行的异常可能是昼夜节律紊乱引起肥胖的潜在因素。

1.3 基于肝主卫气理论探讨昼夜节律紊乱与肥胖的关系 肝主卫气的生成。《灵枢·营卫生会》“卫出于下焦”。《医学衷中参西录》中云 :“肝为肾行其气”,“人之元气,根基于肾,而萌芽于肝”。可见,肾中精气的布化有赖于肝的升发。又因《灵枢·经脉别论》曰 :“食气入胃,散精于肝”,因此先天之精(肾中精气)与后天之精(水谷精微物质)在肝的气化作用下皆可形成卫气。肝为将军之官主导卫气的生成,卫气的慓悍滑利之性又与肝的气化作用密切相关。

肝主卫气的升发。卫气属于人体的阳气,白昼卫气运行始于目,散于四肢皮肉之六阳经,夜间卫气从足少阴肾入于五脏,而后归于目[6]。《灵枢·卫气行》记载:“是故平旦阴尽,阳气出于目,目张则气上行于头,循项下足太阳……”,“其散者,别于目锐,下手太阳……下足少阳……上循手少阳……注足阳明以下行……下手阳明”,“其至于足也,入足心,出内踝,下行阴分,复合于目,故为一周”,“……其始入于阴,常从足少阴注于肾,肾注于心,心注于肺,肺注于肝,肝注于脾,脾复注于肾为周”,描述了卫气昼夜的循行分布。肝主疏泄气机,开窍于目,因此白昼卫气循行体表由目发端。肝主升主动,可将人体阳气通过三焦输送到脾胃而生成卫气,可见,卫气的生成与输布皆依赖肝的生理特性,故肝主宰卫气。

卫气的昼夜循行规律可主导睡眠。又因肝主卫气,故肝与睡眠也存在一定的关系。另外,肝主疏泄功能失常还可影响脾胃运化功能,引起机体代谢失衡,痰湿内生导致肥胖。因此,机体肝脏的生理功能失常会影响卫气的生成与输布,从而产生睡眠障碍与肥胖共病。

2 从肝论治昼夜节律紊乱共病肥胖的现代医学基础是自主神经系统

通过查阅经典古籍和现代文献,发现“肝者,将军之官”(《内经》)与“肝者,捍也”(《明堂五脏论》)对肝的描述与卫气慓悍滑利之性相似,肝位居于下焦与“卫出于下焦”(《灵枢·营卫生会》)相吻合,“食气入胃,散精于肝”(《灵枢·经脉别论》)与由水谷精微化生的卫气来源相同。可见,中医的肝与卫气的特性相似,之间可能存在联系。上述可知,卫气失调对昼夜节律具有影响作用,因此昼夜节律紊乱共病肥胖的发病机制可能是通过肝的生理特性影响卫气的运行所产生。此外,专家学者通过研究神经与血管伴行的解剖结构,弥补了神经系统在中医理论中的空缺,提出中医卫气与西医神经系统的功能的相关性[7]。自主神经系统是下丘脑视交叉上核(SCN)在相移诱导光照后引起周围生理立即重置的重要通道[8]。可见,从现代医学角度分析,卫气的日节律可能是通过自主神经调节中枢及外周相关生物钟系统而产生的昼夜节律,从而影响外周组织器官本身的代谢功能产生肥胖。

3 自主神经系统调节昼夜节律紊乱共病肥胖的分子生物学机制

3.1 自主神经系统影响肝脏生物钟基因的表达 视网膜神经节细胞将外界光信号传递到SCN,使SCN的神经活动产生与光暗周期同步的昼夜节律[9]。SCN介导的精氨酸加压素的分泌对下丘脑室旁核(PVN)神经元放电起重要作用[10]。Luiten PG[11]发现孤束核(NTS)与PVN之间存在相互影响,他们之间具有双向投射作用。因此,昼夜节律变化的影响可同时影响PVN和NTS。研究发现,交感神经和副交感神经都有明显的昼夜节律[12],且光通过SCN诱导交感神经兴奋和迷走神经抑制[13]。王占乐等[14]也发现睡眠障碍的病理状态下可抑制副交感神经、激活交感神经。此外,研究发现PVN的前自主神经元存在于下丘脑迷走神经运动核和脊髓交感节前运动神经元的工作区域[15],进一步证明了昼夜节律与自主神经系统存在一定的联系。Andries Kalsbeek等[16]提出自主神经与下丘脑发出的神经内分泌并不是两个独立的生理过程,它们似乎是一个综合监管系统。因此,将自主神经系统与神经内分泌系统相结合,共同探讨自主神经通过影响体内激素的水平来调节肝脏代谢的机制。

3.1.1 PVN-交感神经-肝生物钟基因通路 PVN接收来自下丘脑SCN上视网膜感光细胞的信号[15],受光照影响的PVN已被确定为主要交感神经前运动核[17],可调节啮齿类动物肝脏功能以及褪黑激素合成[18]。已有研究表明光照使PVN通过精胺酸血管加压素(AVP)和催产素(OT)激活脊髓胸腰段的中间带外侧核(IML)交感神经节前神经元[19]。脊髓内IML投射到颈上神经节(SCG)到达松果体[16]。在黑暗中,松果体交感神经末梢释放去甲肾上腺素,激活N-乙酰基转移酶(NAT),从而促进褪黑素的合成[20]。而夜间褪黑素含量增多对交感神经形成负反馈调节,对交感神经产生抑制作用[21]。与此同时,受到来自SCN的去甲肾上腺素能控制的时钟基因Per1在松果体中有节奏地表达,尽管松果体内的时钟基因的作用尚未完全阐明,但已有研究提出松果体内的时钟基因参与褪黑素生物合成是通过NAT的表达完成的[22]。有趣的是,时钟基因Per1在啮齿类动物松果体中有节奏地表达,在SCN的去甲肾上腺素能控制下,与调节褪黑激素合成的基因相同[23]。由于中枢与外周生物钟的同步振荡,褪黑素的变化也随之影响外周生物钟的表达。因此,交感神经对昼夜节律的作用可能通过PVN-交感神经-褪黑素-肝脏生物钟基因的通路进行调控。

3.1.2 NTS-迷走神经-肝生物钟基因通路 NTS是内脏的初级中枢和反射中枢,外周内脏迷走神经传入纤维到达NTS后[24],再由迷走神经背侧核(DMV)发出迷走神经传出纤维调控内脏生理功能。研究表明,迷走神经可使快速眼动睡眠期的次数增加和时间延长,改善夜间睡眠质量[25],但其机制不清,有待进一步探讨。Wang等[26]在动物实验中发现经皮迷走神经刺激可增加褪黑素的大量分泌。Liu等[27]发现褪黑素对鸡肝脏时钟基因节律的影响中起关键作用。因此,迷走神经对昼夜节律的作用可能通过NTS-迷走神经-褪黑素-肝脏生物钟基因的通路进行调控。

3.2 肝脏生物钟基因的表达影响肝脏糖脂代谢

3.2.1 肝脏生物钟基因的表达对肝脏糖代谢的影响 肝脏是机体糖代谢途径的主要场所。研究表明切除交感神经的大鼠血糖无变化,可见血糖水平的增加是通过交感神经系统实现的[28],进一步说明交感神经系统可影响肝脏糖代谢,其机制可能通过肝脏生物钟基因作为中继站。肝脏时钟基因对代谢产生一定的影响,有证据表明生物钟基因Per1可依赖PI3K-Akt通路调控糖酵解[29]。生物钟核心环路分子缺失Bmal1基因的小鼠体内葡萄糖的昼夜节律紊乱,并且该小鼠肝脏中糖异生作用丧失[30]。小鼠肝脏中的Cry1基因可降低血糖浓度,增强胰岛素的敏感性[31]。此外,肝脏中过氧化物酶体增殖激活受体γ共激活剂1α(PGC-1α)也与胰岛素抵抗相关。王慧婷等[32]提出PGC-1α是机体内胰岛素调节血糖稳态的关键媒介分子。张伟[33]发现斑马鱼肝脏PGC-1α的转录具有明显的振荡,PGC-1α与Bmal1和Clock1呈正相关,与Cry1呈负相关。因此,肝脏生物钟基因可调节肝脏糖代谢。

3.2.2 肝脏生物钟基因的表达对肝脏脂代谢的影响 肝脏主要通过调节脂肪酸氧化和脂蛋白含量来参与脂质代谢[34]。研究发现时钟基因可影响血液中甘油三酯以及胆固醇的水平[35]。与肝脏脂代谢密切相关的基因主要有肝脏Clock、Bmal1、Per、Rev-Erbα等基因。高文康等[36]提出小鼠Clock基因突变可影响肝脏脂质的代谢。Clock基因损坏的大鼠可影响相关脂代谢基因的表达,从而导致肝脏脂代谢产物的聚集[37]。小鼠体内BMAL1基因也可调节脂肪的合成、分解、储存及利用。敲除Bmal1基因的小鼠甘油三酯和游离脂肪酸水平增加[38]。Per基因也参与调节脂质代谢,如缺失Per1或Per2基因的小鼠血浆中甘油三酯水平下降[39]。此外,肝脏Rev-Erbα基因在调控脂类代谢和生成中也发挥重要作用[40],肝脏中缺失Rev-Erbα的小鼠脂肪肝发生率增加[41]。由此可见,肝脏外周生物钟基因突变可影响脂肪酸、甘油三酯及胆固醇的水平,从而导致机体昼夜节律紊乱。

3.3 肝脏糖脂代谢失常可导致机体肥胖

3.3.1 生长轴失调是引起昼夜节律紊乱共病肥胖肝脏糖脂代谢异常的关键因素 下丘脑-GH-IGF-1轴被称作生长轴,主要作用是调控机体组织器官的生长发育。生长激素(GH)能够刺激肝脏分泌类胰岛素生长因子1(IGF-1),而过多的IGF-1对GH的分泌又产生负反馈作用[43]。既往研究发现生长轴与IGF-1都具有昼夜节律性[43],其生长激素的分泌呈现脉冲式波动[44]。因此,下丘脑-GH-IGF-1轴与昼夜节律密切相关。研究还发现,年龄、性别和肥胖是GH分泌的主要决定因素[45],说明生长轴与肥胖也有相关性。Maccario等[46]发现在肥胖人群中,GH与IGF-I水平都有下降,由此为从生长轴入手研究昼夜节律紊乱导致的肥胖病提供了依据。

3.3.2 昼夜节律紊乱共病肥胖肝脏糖脂代谢相关的信号通路及下游因子 肝脏中的IGF-1可直接介导的信号转导激活PI3K/Akt和Ras-MAPK信号通路[47],或入血后与脂联素(APN)相互作用,间接激活AMPK信号通路[48],从而影响肝脏糖脂代谢。mTOR是PI3K/Akt的下游信号因子,活化的AKT可激活mTOR,调节机体的脂代谢[49]。MAPK激活ERK会转位进入细胞核,ERK对mTOR具有正向调节作用[50]。研究还发现AMPK可通过促进mTORC1的磷酸化水平,降低mTORC1含量,减少肝脏内脂质积聚[51]。由此可见,IGF-1-PI3K-Akt、IGF-1-MAPK、AdipoR2-AMPK三条信号通路可共同调控下游因子mTOR,从而影响肝脏的脂代谢功能导致肥胖。此外,肝脏的糖代谢功能主要由PI3K/Akt信号通路调控。FoxO1是PI3K/Akt信号通路调控糖异生的主要下游因子。肝脏中FoxO1蛋白主要参与糖异生的过程[52],可维持胰岛素的稳态和抑制葡萄糖生成,而FoxO1蛋白功能失调被认为是糖尿病的发病机制之一[53]。

4 小结

生物钟节律紊乱可引起肝脏代谢失常导致肥胖,本文基于肝主卫气的中医理论,根据卫气与自主神经系统功能上的相似性,以自主神经系统为连接中枢生物钟与外周生物钟的枢纽,以机体代谢主要场所西医的肝脏为研究靶点,论证了昼夜节律紊乱-自主神经系统-肝脏生物钟基因-肝脏糖脂代谢路径-肥胖的发病机制,但昼夜节律紊乱和肥胖病的发生相对复杂,该路径可能不是调节昼夜节律紊乱共病肥胖的唯一路径,其他相关通路的研究有待进一步探索。