非酒精性脂肪性肝病与抑郁症的关联及中医药干预思路*

姚明超 周 铖 贾 冉 卫靖靖 刘素彤 张丽慧 赵文霞,△

1.湖北中医药大学中医临床学院 (湖北 武汉,430000) 2.河南中医药大学第一临床医学院 3.河南中医药大学第一附属医院脾胃肝胆科

非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)又被称为代谢相关脂肪性肝病(MAFLD),是由于脂肪代谢功能异常而出现大量脂肪类物质在肝细胞中蓄积的慢性肝病[1]。全球约有1/4的人口患有NAFLD,中国的患病比例也已超32.9%并呈上升趋势[2,3]。临床上超过一半的NAFLD患者存在临床或亚临床抑郁症状,抑郁症在NAFLD患者中普遍发生,且抑郁评分与肝脏脂肪变性的程度明显相关[4]。随着生物-心理-社会医学模式的发展,抑郁症(MDD)对肝脏代谢的影响已逐渐受到大家的重视,而中医药治疗没有抗抑郁药常见的副作用(体重增加),在治疗抑郁症并干预NAFLD的疾病进程上具有一定优势。

1 抑郁症是NAFLD发生的危险因素

抑郁症是一种常见的、反复发作的精神疾病,常表现为悲伤、失去兴趣或快乐、感觉内疚及自我价值低下、注意力不集中、睡眠障碍以及食欲丧失等等,主要包括抑郁发作和复发性抑郁障碍[5]。抑郁症患者往往婚姻质量、工作表现较差,经济收入较低,并存在生活作息不规律、熬夜、酗酒、饮食不节等生活习惯改变。越来越多的证据表明,常见的精神障碍(抑郁症、焦虑症等)不仅会增加心血管疾病的患病率,还与代谢相关疾病存在直接关联,抑郁症患者代谢综合征的患病风险是普通人群的2倍,抑郁症也是NAFLD发生的重要危险因素[6-9]。

2 NAFLD易伴随抑郁症状

与一般人群相比,慢性肝病患者存在一定的抑郁倾向,这与疾病引起的长期疼痛、担心疾病进展、社会和经济压力等因素息息相关[10]。相较于慢性乙型肝炎(CHB)、慢性丙型肝炎(CHC)、酒精性肝病(ALD),NAFLD患者的抑郁障碍发病率更高,达到30%,这一情况在非酒精性脂肪性肝炎(NASH)中更加明显[11,12]。Filipovic等[13]发现NAFLD患者的脑白质和灰质体积减少,而侧脑室增加,认知功能疾病的患病风险较正常人群显著增加,这可能是NAFLD患者出现抑郁症状的重要原因。另外,由于慢性应激、肠道菌群紊乱等是NAFLD及抑郁症的共同致病因素,均参与两者的病理过程,因此NAFLD与抑郁症常伴随出现。

3 抑郁症影响NAFLD的疾病进展

在几项大样本的研究中显示,抑郁症的严重程度与NAFLD的病情进展成正相关,抑郁评分较高的患者门静脉纤维化与肝细胞气球样变程度更加严重,肝功能较差[4,14]。并且,抑郁症常出现依从性较差,饮食习惯、昼夜睡眠等生活方式的改变,这也是NAFLD的重要影响因素。本文重点从脂质代谢障碍、胰岛素抵抗、慢性炎症反应、肠道菌群紊乱四个方面总结了抑郁症对非酒精性脂肪性肝病疾病进展的影响机制。

3.1 脂质代谢障碍 脂质是大脑的主要成分,包括磷脂、鞘脂和甘油三酯等,约占干重的60%。脑脂质结构多样,并参与大脑的关键功能,如膜组成、信号转导、神经内分泌功能和能量储备等,抑郁症的发生常伴随一定程度的脂质代谢紊乱[15]。大量研究表明,抑郁症患者通常表现出高密度脂蛋白、多不饱和脂肪酸降低、低密度脂蛋白升高,这种改变会破坏脂质稳态,并加重NAFLD的病情[16]。脂联素是体内广泛表达的脂肪细胞因子,可通过促进脂肪酸氧化,增加机体胰岛素敏感性来阻止NAFLD的“初次打击”,低水平脂联素是NAFLD发生的危险因素。研究发现外周脂联素分泌情况与抑郁程度呈负相关,抑郁症患者脂联素水平明显降低[17]。在过去几年里,越来越多的证据表明miRNA的调节或功能变化与精神疾病有关,包括抑郁症、精神分裂症、双向情感障碍等等[18]。Zarrinpar等[19]发现miR-122的激活可诱导胆固醇和脂质代谢酶上调,而miR-30c则通过对二酰基甘油激酶delta和zeta以及磷脂酰肌醇-4,5-二磷酸 3-激酶的靶向作用影响肝脏生理活动。

3.2 胰岛素抵抗 胰岛素一方面通过促进葡萄糖进入肌肉、脂肪组织进行代谢,或合成肌糖原、肝糖原降低血糖;另一方面,通过刺激转化合成为脂肪并抑制糖异生进行脂肪的积累。胰岛素抵抗将导致脂肪分解增加,肝脏中的游离脂肪酸水平升高,肝细胞内过量的游离脂肪酸造成肝脏脂毒性,是NAFLD“二次打击”的重要原因[1]。大脑约占成年人体重的2%,却消耗至少 20%的葡萄糖,糖代谢与大脑正常生理活动息息相关。胰岛素在脑中发挥多种作用,包括调节下丘脑的摄食行为以及海马体的记忆相关功能,胰岛素受体在情绪调节的相关区域(伏隔核、腹侧被盖区、杏仁核、中缝核等)存在一定表达[20,21]。抑郁状态下,葡萄糖转运蛋白GLUT4表达降低导致脑部糖代谢异常,造成功能性胰岛素抵抗[22]。抑郁症患者丘脑-垂体-肾上腺轴(HPA)受到激活,并通过增加促肾上腺皮质激素和皮质醇激素的释放,诱导脂蛋白释放脂肪酸,胰岛素受体信号发生进一步变化,导致胰岛素脱敏[23,24]。研究发现,小鼠下丘脑弓状核处的胰岛素受体敲低可导致血管加压素对束缚应激的反应降低,这表明胰岛素抵抗加重了HPA 轴的紊乱并造成恶性循环。此外,Mansur等[25]发现多巴胺能系统和胰岛素信号传导有关的蛋白质基因表达存在相关性,胰岛素受体的敲除会引发小鼠的抑郁和焦虑样行为,并出现线粒体功能障碍、氧化应激等表现[26]。

3.3 慢性炎症反应 抑郁症患者促炎标志物(IL-6、IL-8、TNF-α等)循环水平较高,表现为持续的全身低度炎症,而全身炎症在NAFLD的发病机制中起重要作用[27]。Alcocer等[28]发现抑郁症患者血清IL-1β、IL-18、炎症小体NLRP3水平及Caspase-1基因表达明显升高,线粒体活性氧(RROS)和脂质过氧化(LPO)过表达导致氧化应激。炎症小体NLRP3是全身炎症的危险信号,在发生炎症的同时诱导肝细胞焦亡,激活肝星状细胞造成肝脏脂质沉积及纤维化,并与肝性脑病的发生存在一定联系[29,30]。血清CRP、TNF-α水平与抑郁的相关性很早就被提出,这些促炎因子水平升高往往与患者心理困扰风险增加有关,女性的敏感程度高于男性[31]。全身性炎症又会加重中枢神经炎症引发抑郁症状,表现为小胶质细胞增殖、星形胶质细胞减少、犬尿氨酸相关神经毒素分泌增加、5-羟色胺合成减少[32]。

3.4 肠道菌群紊乱 肠道包含了大量的神经元并分泌多种神经递质,在人体生理代谢、免疫调节等方面具有重要意义,因此又被称为第二大脑—肠脑。肠道通过神经内分泌网络与大脑进行着生化信号的双向交流,一方面,大脑通过神经体液因子调节体内微环境,影响肠功能及肠道菌群结构[33,34];另一方面,肠道菌群可通过直接作用黏膜免疫系统或代谢分泌生物活性肽(神经递质、次级胆汁酸、短链脂肪酸、支链氨基酸等)进入血管或淋巴管与大脑进行信号传递,刺激下丘脑-垂体-肾上腺轴(HPA),或通过促进ENS的发育,将肠道中的化学信号转化为神经冲动,对大脑以及远端器官进行调控,对中枢神经系统产生重要作用[35,36]。抑郁症患者的饮食结构、能量代谢、免疫状态均出现明显紊乱,肠道微生物也面临更多的风险因素的暴露。肠道菌群失调是 NAFLD病情进展的又一重要因素,研究发现抑郁症患者肠道菌群紊乱,这在抑郁症的动物模型中也得到了证实[37,38]。抑郁症患者的肠道菌群紊乱通常表现为微生物数量增加而多样性的降低,拟杆菌等有益菌减少造成次级胆汁酸、丙酸盐和丁酸盐等短链脂肪酸分泌减少,造成肠道通透性增加、肠上皮屏障受损及内毒素血症[38]。肠道内氨基酸和胆碱的失调也会导致肝脏脂质积累和慢性炎症,并且肠道菌群产生的过量乙醇也是导致肝脏炎症的重要原因[39]。值得注意的是,抑郁症患者的粪便移植到小鼠体内会引起小鼠抑郁样行为,而益生菌与益生元的治疗可以改善此类抑郁症状,说明肠道菌群是治疗抑郁症的重要靶点[40,41]。

4 抗抑郁相关药物对肝脏的影响

抗抑郁药都要经过肝脏的“首关效应”的代谢,很少会引起特异质肝毒性,治疗早期可能会出现转氨酶和碱性磷酸酶的轻中度升高,但不会造成严重的药物性肝损伤。几乎所有的抗抑郁药都会导致不同程度的体重增加,其中三环类抗抑郁药和米氮平最易出现这种情况。2013年“精神益生菌”首次被提出,这个概念强调了益生菌在治疗精神疾病中的有益效果。精神益生菌的补充可通过2种方式,一是应用益生元(低聚果糖、菊糖、乳果糖及半乳寡糖等)改善肠道环境促进生长,二是通过服用益生菌制剂(乳酸菌素片、双歧杆菌三联活菌胶囊等)直接补充。诸多的随机临床试验表明,益生菌或益生元具有逆转肠道生态失调,并恢复正常肠道菌群的能力,在治疗抑郁症的同时可以干预NAFLD的疾病进程[42-44]。

5 中医药干预的思路

5.1 病机皆为肝失疏泄 中医药对于精神障碍的认识和治疗源远流长,早在《黄帝内经》中就记载了精神障碍的相关理论,提出了“五神脏”的概念,《金匮要略》则记载了与情志因素关系密切的“脏躁”“梅核气”。在祖国医学中,情绪状态与肝疏泄功能失常密切相关,肝气疏泄得当,则一身之气得以充沛,脾胃之气舒畅调达,经络之气表里相通;若疏泄不当,或气机郁结,情志抑郁;或气机亢逆,急躁易怒。从肝与脾的生理联系看,肝主疏泄的功能对脾胃运化具有促进作用,肝疏泄功能失常易导致脾土受邪,这就是抑郁患者常出现消化道症状以及肥胖的原因。NAFLD在祖国医学中归属于“肝癖”的范畴,是由于嗜食肥甘厚味损伤脾胃,肝气郁滞不舒,痰湿运化失常阻滞中焦,日久成瘀肝络损伤,疏泄失常而发为本病,两者病位多在肝脾,病机皆为肝失疏泄。

5.2 治疗皆为调畅气机,恢复脾胃纳运 “见肝治病,知肝传脾,当先实脾”。肝主疏泄功能包括全身气机以及脾胃升降之气的的畅达,在论治抑郁以及NAFLD时须以肝脾同治,疏肝理气健脾,注重肝主疏泄、脾主运化功能的恢复。气为血之帅,气机调畅充沛,则肝血生化有源,不仅情志活动恢复正常,肝体还得以濡养,阻止NAFLD的进展。脾主肉,主一身之肥瘦,助脾胃纳运,则水谷精微上输心肺化生气血,濡养清窍神识,并且痰湿膏脂得以化生,达到减重的目的。中医药治疗以内治法为主,结合针刺、艾灸、穴位敷贴等外治法,研究发现[45-47]中医药治疗不仅在改善抑郁症状及肝功能上具有明显效果,还可以避免常规抗抑郁药体重增加的副作用,具有独特的优势。

6 总结与展望

我国精神障碍的患病率近年来逐渐升高,但并未引起人们的重视,我国对于抑郁症患者的治疗也不足,与欧美相比差距巨大,疾病负担严重。生物-心理-社会医学模式的提出,强调了心理健康管理的重要性,心理因素可影响多种疾病的发生发展,包括非酒精性脂肪性肝病、冠心病、糖尿病,临床上慢性病容易导致患者的抑郁情绪,在治疗上不能仅着重于躯体机能的恢复,也要关注心理因素对疾病的影响。本文总结了非酒精性脂肪性肝病与抑郁症的联系,从脂质代谢障碍、胰岛素抵抗、慢性炎症反应、肠道菌群紊乱等方面阐述了抑郁症在NAFLD疾病进展中的潜在影响机制。目前临床上大多数抗抑郁药对NAFLD的治疗不利,并且长期服药后严重的副作用及较高的复发率,导致患者生活质量普遍下降。中医药治疗抑郁症历史久远,积累了非常丰富的经验,在治疗抑郁症的同时改善NAFLD病情进展上具有一定优势。因此,在治疗非酒精性脂肪性肝病合并抑郁症的患者时,应充分发挥中医药的优势与特色,形成规范、有效的中西医结合治疗方案,从而提高临床疗效。