低浓度阿托品滴眼液对近视儿童青少年视网膜与脉络膜厚度及微循环的影响△

2023-11-10郑卓涛张凌月卢红薇欧阳子婧刘诗宇徐丽雯殷小龙

眼科新进展 2023年11期

郑卓涛张凌月封炎卢红薇欧阳子婧刘诗宇徐丽雯邓燕殷小龙

目前,世界上有14亿人近视[1]。若近视得不到有效控制,发展为高度近视会导致多种并发症,甚至失明[2],因此,采取措施控制近视的发展并探索近视的潜在机制至关重要。低浓度阿托品因为使用方便、廉价、依从性好等优点引起了研究人员的注意[3],是控制近视增长最有效的干预措施之一[4]。阿托品滴眼液能够通过作用于脉络膜、视网膜色素上皮、巩膜等的M1和M4受体[5],减缓近视患者眼轴增长。光学相干断层扫描血管造影术(OCTA)是一种非侵入性血管成像技术,可以提供视网膜、脉络膜血管的解剖特征和灌注状态的相关数据[6]。与传统荧光素眼底血管造影相比,具有无创、快速、便捷等优点[7],因此,本研究利用OCTA检查数据分析阿托品滴眼液对脉络膜和视网膜结构和血管参数的影响,评估0.1 g·L-1阿托品的治疗效果,为近视的诊疗提供试验依据。

1 资料与方法

1.1 一般资料

前瞻性随机对照研究。选取2020年9月至2021年8月在南昌大学第二附属医院眼科中心门诊就诊的儿童青少年近视患者进行研究。经裂隙灯显微镜、遮盖-去遮盖法、生物学测量及眼压(IOP)等检查排除其他眼部疾病,最终123例患儿完成研究。将患儿随机分为用药组[62例(124眼)]与对照组[61例(122眼)]。用药组与对照组患儿年龄[(8.55±2.55)岁、(8.59±2.52)岁]、男女比[(31/31)、(31/30)]、IOP[(15.65±2.88)mmHg、(15.61±3.42)mmHg](1 kPa=7.5 mmHg)、等效球镜(SE)[(-4.05±2.93)D、(-4.11±2.50)D]、眼轴长度(AL)[(24.92±1.46)mm、(24.83±0.87)mm]及黄斑中心凹下脉络膜厚度(SFCT)[(224.50±50.82)μm、(227.02±49.43)μm]比较,差异均无统计学意义(均为P>0.05)。纳入标准:(1)散瞳验光SE≤-0.50 D;(2)无眼部器质性疾病及全身疾病者;(3)配戴框架眼镜;(4)患儿监护人同意使用低浓度阿托品滴眼液及定期随访。排除标准:(1)患儿有早产史、糖尿病、心血管疾病或其他影响微血管血流的疾病;(2)患有其他眼部疾病,如青光眼、视网膜脱离、视网膜营养不良等;(3)对阿托品或类似药物过敏或禁忌者;(4)有使用过低浓度阿托品滴眼液、配戴近视离焦眼镜或配戴硬性透气性镜片的历史;(5)有眼外伤和眼科手术史;(6)患儿配合能力不佳,无法保持一定时间的固视。本研究已向患儿及其监护人解释治疗过程及可能出现的不良反应及风险,均取得患儿及其监护人的知情同意,并由监护人签署知情同意书。本研究符合医学伦理学原则,并经南昌大学第二附属医院医学研究伦理委员会审批通过[批准号:研临审(2018)第(003)号]。

1.2 方法

1.2.1 基本检查

所有受试者进行如下检查:(1)SE检查:8岁以下使用 10 g·L-1硫酸阿托品眼用凝胶连续3 d滴眼或8岁及以上使用5 g·L-1复方托吡卡胺滴眼液连续滴眼5次,待睫状肌麻痹后行视网膜带状检影验光,后经主觉验光复验换算: SE=球镜度数+柱镜度数/2;(2)AL测量:使用IOL-Master光学生物测量仪(德国 Carl Zeiss)测量,左右眼分别测量 5 次,取平均值;(3)IOP测量:使用非接触式眼压仪(日本 Topcon)检测,左右眼分别自动测量 3次,取平均值;(4)其他:检查眼位、眼球各方向运动以确定是否有斜视、眼球震颤,进行裂隙灯检查排除眼部急性炎症、圆锥角膜、白内障等眼前段病变,直接眼底镜检查对玻璃体及眼底进行评估。

1.2.2 OCTA检查

在散瞳后 1 h进行OCTA测量。由同一名经验丰富的操作员于12：30至15：30采用德国海德堡(Heidelberg Spectralis) OCT仪检测SFCT、黄斑部视网膜微血管系统及视网膜结构。该设备扫描频率为80 000 次·s-1,波长为 870 nm。将OCTA 仪调整至适宜高度后嘱受检者将下巴置于下颌托,额头紧贴额靠,外眦部与头托立柱上的外眦线对齐,眼睛注视镜头内蓝色固定光标。OCTA 仪自动将检测结果划分为5个层次,即浅层血管复合体(SVC)、深层血管复合体(DVC)、无血管复合体(AC)、脉络膜毛细血管层(CC)及脉络膜中血管层(图1)。将采集的血流图中的SVC、DVC 及 CC 结构以黄斑中心凹为中心分为鼻侧、上方、颞侧及下方4个区域,并使用 ImageJ 软件分析其血流密度(图2)。测量从内界膜到视网膜色素上皮的整体RT(图3A),根据早期治疗糖尿病视网膜病变研究的定义[8],扫描范围为:(1)黄斑中心凹区:以黄斑中心凹为中心,直径1 mm 范围的圆形区域;(2)内环区:以黄斑中心凹为中心,直径3 mm 范围的圆形区域,并四等分为上、下、鼻、颞侧4个区域;(3)外环区:以黄斑中心凹为中心,直径6 mm 范围的圆形区域,并四等分为上、下、鼻、颞侧4个区域(图3B)。

A:黄斑区视网膜SVC血流图;B:黄斑区视网膜DVC血流图;C:黄斑区视网膜 CC血流图。图2 OCT仪检测近视患儿黄斑部视网膜微血管系统ImageJ 软件处理图

A:视网膜全层图;B:黄斑中心凹、内环及外环区。图3 近视患儿视网膜全层厚度及黄斑中心凹区域图

1.2.3 干预与随访

用药组患儿使用0.1 g·L-1低浓度阿托品进行滴眼治疗,每晚睡前将药物摇匀后,治疗眼滴用阿托品滴眼液 1 滴,滴眼后用手按压内眦泪囊区,白天配戴框架眼镜;观察组仅白天配戴框架眼镜。两组均于治疗3个月和6个月时进行2次随访。

1.3 统计学处理

使用 SPSS 25.0 统计学软件进行数据分析,计量资料使用均数±标准差描述,数据符合正态分布则采用单因素方差分析,组间比较采用t检验;不符合正态分布则采用 Kruskal-Wallis 检验分析。检验水准:α=0.05。

2 结果

2.1 两组患儿一般资料比较

两组患儿随访3个月和6个月时的SE、AL及SFCT变化比较,差异均有统计学意义(均为P<0.05)。与基线数据相比,对照组患儿随访6个月时的AL增长,差异有统计学意义(P<0.05);用药组患儿随访3个月和6个月时的SFCT均增厚,差异均有统计学意义(均为P<0.05);对照组患儿随访6个月时的SFCT变薄,差异有统计学意义(P<0.05)。用药组患儿随访6个月时的SFCT较随访3个月时变薄,差异有统计学意义(P<0.05)(表1)。

表1 用药组与对照组患儿随访3个月及6个月时一般资料的变化比较

2.2 两组患儿黄斑部微血管系统血流密度分析

用药组与对照组患儿的平均SVC血流密度基线时分别为(28.14±2.37)%、(28.18±2.44)%,随访3个月时分别为(28.46±2.86)%、(27.83±3.49)%,随访6个月时分别为(29.91±2.95)%、(27.73±3.30)%;平均DVC血流密度基线时分别为(30.72±1.78)%、(30.77±1.78)%,随访3个月时分别为(32.79±2.51)%、(30.56±2.78)%,随访6个月时分别为(33.61±2.60)%、(30.31±3.54)%;平均CC血流密度基线时分别为(38.74±2.66)%、(38.79±2.86)%,随访3个月时分别为(40.22±3.14)%、(38.53±3.50)%,随访6个月时分别为(40.83±3.19)%、(38.15±4.03)%。两组患儿基线时视网膜SVC 、DVC 及CC血流密度比较,差异均无统计学意义(均为P>0.05)。用药组患儿随访3个月、6个月时SVC 、DVC 及CC血流密度均高于对照组及基线数据,差异均有统计学意义(均为P<0.05)。对照组患儿基线、3个月、6个月时的血流密度依次减小,SVC颞侧3个月及6个月时血流密度与基线数据比较,差异有统计学意义(均为P<0.05),其他数据比较,差异均无统计学意义(均为P>0.05)(图4)。

A:用药组患儿SVC各区域血流密度;B:用药组患儿DVC各区域血流密度;C:用药组患儿CC各区域血流密度;D:对照组患儿SVC各区域血流密度;E:对照组患儿DVC各区域血流密度;F:对照组患儿CC各区域血流密度。图4 用药组与对照组患儿基线、3个月及6个月时视网膜微血管系统血流密度比较

2.3 两组患儿黄斑部RT分析

用药组与对照组患儿的平均RT基线时分别为(272.19±22.90)μm、(271.81±24.18)μm,随访3个月时分别为(274.10±22.97)μm、(270.67±24.36)μm,随访6个月时分别为(273.96±23.20)μm、(269.99±24.05)μm。用药组患儿随访3个月、6个月时平均RT与对照组及基线数据比较,差异均无统计学意义(均为P>0.05)。用药组患儿与对照组比较,随访3个月、6个月时内环鼻侧RT较厚[3个月时分别为(310.64±22.82)μm、(304.19±24.74)μm,随访6个月时分别为(310.51±23.28)μm、(303.04±24.31)μm],差异均有统计学意义(均为P<0.05);随访6个月时外环上侧RT较厚[(271.63±11.82)μm、(266.33±22.96)μm],差异有统计学意义(P<0.05);随访6个月时外环鼻侧RT较厚[(282.53±20.57)μm、(275.79±22.06)μm],差异有统计学意义(P<0.05);随访3个月、6个月时外环颞侧RT较厚[3个月时分别为(266.63±22.82)μm、(259.80±24.92)μm,随访6个月时分别为(266.47±22.97)μm、(259.27±24.69)μm],差异均有统计学意义(均为P<0.05)。两组随访时其他区域RT比较,差异均无统计学意义(均为P>0.05)。

3 讨论

近视是全世界最常见的眼病之一[9],是第六大致盲原因[10],也是世界卫生组织2020年行动计划中威胁视力的主要疾病之一。在全球范围内,其发病率在亚洲最高[11]。近视发展背后的原因尚不完全清楚,目前研究认为,从视网膜到脉络膜再到巩膜的多层信号级联促进了近视的发生发展[12],阿托品对实验性近视的阻断作用是通过作用于视网膜外组织(脉络膜、视网膜色素上皮、巩膜等)的M1和M4受体实现的[5]。近视通常在儿童青少年时期发现并进展,因此评估近视性儿童青少年的视网膜和脉络膜结构及血管系统的变化对探索近视的机制有重要的临床意义。

影响人眼屈光状态的4种结构为房水、玻璃体、角膜及晶状体。当晶状体和角膜的屈光作用不能抵消眼轴的缩短或延长时,可能会发生远视或近视。因此,在研究眼部疾病时,人们会广泛分析一些参数,如前房深度、角膜曲率、AL和晶状体厚度,其中,AL受到更多关注,其是近视的主要参数。多个研究报道证实,使用低浓度阿托品滴眼液可以有效控制眼轴及屈光度的进展[13-14],与本研究结果一致。然而,Chia等[15]研究发现,0.1 g·L-1阿托品滴眼液只能控制近视的进展,但不能控制眼轴的延长;虽然SE稳定,但在使用0.1 g·L-1阿托品后8～24个月,AL会继续增加。研究结果之间的差异可能是因为AL的测量方式不同导致的,其中A型超声用于ATOM1,IOL Master用于ATOM2;也可能是不同种族、滴眼液制剂所导致的。已有研究发现,阿托品滴眼液对SE进展的控制因种族和民族而异,0.1 g·L-1阿托品在12个月内控制了白人儿童50.5%～83.3%的SE进展,但在东亚儿童中只控制了21.0%～59.2%的SE进展[16]。目前,阿托品滴眼液对不同种族和民族影响不同的原因尚不清楚。

不同临床研究中测量的脉络膜厚度结果不同。本研究中的基线SFCT结果更接近亚洲儿童的测量结果[17]。脉络膜厚度随近视的进展而下降,这与之前的研究一致[18-19]。Mathis等[20]向鸡眼的玻璃体内注射了250 μg硫酸阿托品,发现其脉络膜厚度增加了约60%,在注射约2 h后出现高峰。一些临床研究也评估了阿托品局部给药对人类脉络膜的影响。每天滴10 g·L-1阿托品凝胶2次,持续1周,可使SFCT显著增厚(15.48±16.13)μm[21]。至于低浓度阿托品滴眼液,Yam等[22]研究发现,低浓度阿托品滴眼液呈浓度依赖性抑制近视进展,诱导脉络膜增厚。本研究发现,在0.1 g·L-1低浓度阿托品滴眼液使用的前3个月,脉络膜的增厚显著增高,而在3～6个月内增加的幅度较小且差异无统计学意义,这与之前的研究一致[23-24]。

关于阿托品滴眼液对近视儿童青少年RT的影响较少。Meng等[25]采用OCTA检查近视青少年的RT,发现RT随近视进展而降低。高度近视受试者的中心凹RT显著降低[26],轴性近视的增加与中心凹RT的增加、中心凹旁及中心凹周围RT的减少有关[27],而另一些研究则认为没有任何关联[28]。不同研究之间的不一致可归因于研究设计、研究队列及测量方法的差异。本研究发现,局部使用0.1 g·L-1低浓度阿托品滴眼液后,随访3～6个月时,视网膜均较基线稍增厚,虽然与基线相比差异无统计学意义,但部分区域与相应时间的对照组相比显著增厚,说明低浓度阿托品滴眼液可以影响RT,从而影响眼睛重构,缓解近视增长。

阿托品治疗过程中,脉络膜、视网膜增厚的潜在机制目前尚无定论。有以下几种解释机制:(1)阿托品作为可逆的竞争性拮抗剂,对乙酰胆碱受体的所有亚型均具有亲和力,因此被认为主要通过乙酰胆碱受体发挥其近视缓解作用。阿托品可能通过拮抗毒蕈碱受体影响脉络膜厚度与RT,如作用于视网膜、脉络膜微血管系统,这可能直接影响RT及脉络膜厚度,或改变睫状肌的收缩力,这可能向后传递到脉络膜、视网膜并间接改变其厚度[29]。(2)玻璃体内注射阿托品会导致视网膜中的多巴胺释放,来自不同物种的几项实验数据表明,多巴胺可抑制近视模型动物的近视进展[30]。(3)一些动物研究表明,阿托品通过促进NO的产生来控制近视进展,在阿托品中添加NO抑制剂会干扰阿托品的抗近视作用[31-32]。

已有研究揭示了高度近视眼视网膜血管的退化变化,包括血流减少、血管直径变窄及微血管网络改变[33-34],近视儿童的中心凹和中心凹旁视网膜浅层毛细血管丛血流密度降低[35]。本研究发现,在局部使用低浓度阿托品滴眼液后,SVC、DVC及CC血流密度均上升,且与对照组相比,差异有统计学意义,而对照组的微循环则呈下降趋势。然而,本研究的结果与上述研究的比较应谨慎解释,因为不同设备和研究人群的屈光状态或轴向长度存在差异。Khanal等[36]研究表明,1 g·L-1的阿托品滴眼液可能会影响视网膜内部的神经活动,这表明多个视网膜神经细胞可能参与调节阿托品的抗近视作用。

本研究仍存在一些不足:(1)本研究是一项单中心研究,相对较小的样本量可能会限制得出明确结论的能力。(2)本研究未使用0.1 g·L-1阿托品滴眼液进行1周、1个月及6个月之后的各项指标变化,需进一步跟踪研究,以扩大关于0.1 g·L-1阿托品对脉络膜和视网膜参数影响的认识。