基于“毒损脑络”理论论治脑小血管性认知障碍

胡玉立 韩振蕴 马华萍 王育纯 常泽

脑小血管病(cerebral small vessel disease,CSVD)是指各种病因影响脑内小动脉、微动脉、毛细血管、微静脉和小静脉所导致的一系列临床、影像学和病理综合征。脑小血管病认知功能障碍(cerebral small vessel cognitive impairment,CSVCI)是在CSVD基础上出现与痴呆类似的认知减退模式,其主要特点表现为常累及注意力、加工速度和执行功能等领域,而记忆任务受损相对较轻。CSVCI可占血管性痴呆的36%～67%,发病率高,社会负担重,发病涉及复杂的多步骤级联过程,目前尚无有循证依据的针对CSVCI的特异性治疗药物[1]。

在古代中医书籍中无“认知障碍”病名,根据认知障碍的临床特点,可归属于中医学“善忘”“健忘”“痴呆”等病证范畴。《寿世保元》记载:“夫健忘者,陡然而忘其事也,为事有始无终,言谈不知首尾。”中医药治疗CSVCI具有独特优势,以往对CSVCI的认识多认为CSVCI为本虚标实之证,肝脾肾之气血阴阳亏虚为本,气滞血瘀痰凝为标,虚实夹杂,损伤脑髓,发为呆证。但笔者认为上述病机过于宽泛,尚留精准契合的余地。笔者通过文献研究及临床观察发现,CSVCI发病表现与毒损脑络致病特点具有共通之处,拟从“毒损脑络”角度探讨CSVCI的辨证论治。

1 “毒损脑络”概述

1997年,王永炎院士提出将“毒邪”和“络病”相结合作为对中风病深入研究的切入点,以提高中医药治疗中风病的疗效。此后,高颖进一步丰富“毒损脑络”病机内涵,提出“浊毒损伤脑络”理论,认为浊毒为体内痰浊、瘀血等病理产物因长期蓄积而变生的毒邪,继而损害人体[2]。后续医家则依此发挥,将“毒损脑络”理论推广应用至其他脑病的辨证论治。王俊力等[3]基于“毒损脑络”病机采用清热解毒法治疗阿尔茨海默症获得确切疗效。孙立满等[4]基于“毒损脑络”理论以益肾解毒法治疗血管性轻度认知障碍,可有效提高患者认知功能和生活能力。由此可见,认知障碍可由“毒邪”致病,近现代医家多认为CSVD为“络病”范畴,故CSVCI可从“毒损脑络”论治。

2 “毒损脑络”是CSVCI的病机关键

2.1 “毒邪”是CSVCI的主要致病因素

关于“毒”的认识,从《说文解字》的“害人之草”逐渐被认为是药物的偏性,到后来又泛指致病因素、较重的病证、治则治法等[2]。“毒”从病因学上可分为外毒与内毒,外毒来源于体外,为可兼杂六淫侵袭的一类致病因素,内毒则是人体正常状态不存在的物质,但脏腑功能减退或气血运行失常使体内生理或病理产物不能及时排除,产生的一些新的致病因素或病理变化。《素问·五常政大论篇》曰:“夫毒者,皆五行标盛暴烈之气。”《金匮要略心典》云:“毒者,邪气蕴蓄不解之谓。”由此可见,中医学对毒的认识可分为邪盛成毒与邪蕴成毒。“毒生于邪,邪必含毒”“毒乃邪之甚”,无论痰瘀风火炽盛或诸邪蕴化累及,一旦酿化成毒,在具有原有病邪的致病特点同时,其致病作用较原病邪明显增加。诸邪夹杂,化毒相博,是病邪性质从量变到质变的转化节点[5]。

根据临床观察,CSVCI的患者主要包括正虚伴毒、痰毒、瘀毒,这与古人及现代医学对于呆症的认识也保持一致。《灵枢·海论》“髓海不足,则脑转耳鸣,胫酸眩冒,目无所见,懈怠安卧”,王清任《医林改错》“年高无记性者,脑髓渐空也”,均指出年迈体弱,肾精亏虚,日久脑髓空虚,是导致痴呆的重要原因。王清任认为“凡有瘀血也令人善忘”;《伤寒论》言“其人喜忘者,必有蓄血。所以然者,本有久瘀血,故令喜忘”,《证治准绳·杂病》记载“瘀血在上,令人健忘”,《石室秘录》言“痰势最盛,呆气最深”,均指出痰瘀是呆证的主要病理因素。

刘江枫[6]基于数据挖掘探究CSVCI,发现其中医证候有阴虚阳亢夹火或夹痰证,肾虚证,肝肾亏虚夹痰证,脾肾两虚夹血瘀证,心肾不交夹血瘀证,心脾两虚夹痰夹瘀证。周德生教授认为CSVD病位在络脉玄府,正虚邪滞、痰瘀交阻为病机,荣气虚滞为核心思想,病性为虚实夹杂,后期痰浊、火热壅盛,腐化浊毒,形成虚、痰、瘀、毒、滞恶性循环,伤络败髓,脑窍失养,神机失用[7]。朱梦雪[8]对CSVCI中医证候进行聚类分析,得出7类证候组合为脾肾阳虚、脾湿痰阻、肝阳上亢、气滞血瘀、气血亏虚、肝肾阴虚、肾精亏虚。王建军等[9]提出皮层下脑小血管性认知障碍证候分型中肾精亏虚、痰浊阻络频次最高。基于以上认识,笔者认为CSVCI之毒多为邪蕴成毒,因肾气亏虚、髓海不足,肾虚日久及肺、脾,或气滞日久,导致气血、水液运化失常,瘀血内停、痰浊上犯,痰瘀交阻,蕴久成毒。

中医学中“毒”之意义更具宽泛性。从现代医学的角度分析,内毒的产生可分为三类,一是指机体在代谢过程中产生的各种代谢废物;二是本为人体正常所需的生理物质,由于代谢障碍超出其生理需要量也可转化为致病物质;三是本为生理性物质,由于改变了它所应存在的部位,亦成为一种毒[10]。从病因看,毒损脑络分为邪盛成毒和邪蕴成毒。CSVD最常见的病因是小动脉硬化,小动脉粥样硬化的严重程度随年龄的增长而增加,并且因高血压病和糖尿病而加重[11]。根据CSVCI疾病特点,患者早期多有高血压、高血糖、高血脂病史,导致血管出现狭窄或动脉斑块形成,逐渐出现认知障碍,更加符合邪蕴成毒的特点。从病理看,毒邪通过“脑络”对脑神产生的“毒性”作用,根据CSVCI的病理改变,长期慢性病导致纤维透明物质和胶原蛋白或可溶性淀粉样蛋白β40沉积、炎症因子等相当于久病而生痰、瘀等病理产物,久之损伤脑络之血络,导致血络空虚或闭塞,影响气络的功能,导致血行不畅而成瘀、外邪更易侵袭、甚或血不循经而外溢,即出现CSVD血管周围间隙增大、皮质下小梗死、腔梗、白质高信号、脑微出血和脑萎缩等特征[1]。最后脑髓失养,神经元、胶质细胞、髓鞘难以得到营养从而凋亡变性而成呆证。亦有现代医家结合临床实践提出脑内兴奋性毒性物质、肿瘤坏死因子、氧自由基等的增高即为“毒邪”,会对血管内皮细胞造成损伤,导致相关脑微血管灌流障碍,同时也造成神经胶质细胞和神经元的严重损害,导致认知和记忆功能障碍[12]。

2.2 “络损”是CSVCI的病理改变

古籍中无对CSVD的描述与记载。现代医学关于CSVD中小血管的认识有两种:一种是通过直径来衡量,认为是血管直径为40～200 μm的脑小动脉发生病变;一种通过部位来界定,认为是穿通入脑内的小血管结构功能发生异常[13]。不论哪种学说,均与中医学“络脉”的概念不谋而合。络即网络、联络,络脉分布广泛,不仅是血液运行的通道,而且是气机上下内外运行的通路[14]。《千金要方·灸法门》曰:“头者,身之元首,人身之所法,气口精明,三百六十五络皆上归于头。”脑络作为络脉的一部分,气血最为充盈。如络脉一样,脑络亦包括气络与血络,气络与血络相伴而行,脑络之血络渗灌先天精气与后天气血以充养脑髓,作为脑产生神机运动的物质基础;脑络之气络敷布阳气温煦脑神,为神机运动提供动力源。

“亢则害,承乃制”,毒损络脉是疾病发展到一定阶段突然发生变化的结果,预示疾病骤然加重,诸邪气蕴积,量变达到质变化毒,毒邪入侵损络,循脑络扩散,其毒邪效应骤增,作用扩大,继而引起脏腑组织受损,形体败坏使病情骤然加剧的一种疾病状态或是一种动态过程[15]。继“毒损脑络”理论后,王永炎院士引入“病络”概念进一步解释脑络损伤的本质。与络病不同,病络是一个重要病机,是指邪气侵袭络脉或正虚以及络脉本身的病变,导致络脉的形质改变或功能异常,造成相应脏腑组织器官损伤,引起种种疾病或病证的一种基本病机[16]。脑络乃纵横交错的络脉汇之于头窍,发挥对脑和神机的濡养、渗灌作用,为气血最盛之所,它既属于络脉的一部分,又具有其特殊性。《灵枢·终始》记载“久病者,邪气入深……去其血脉,针道毕矣”,叶天士提出“初为气结在经,久则血伤入络”,说明任何疾病日久不愈,可出现由浅入深,由经至络的变化。脑络最易受损,易虚易实,易滞易瘀,导致功能失常,无以充养脑神,败坏脑髓[17]。正如张允岭等[18]提出的毒邪八大特性所述,毒邪具有正损性及损络性,一旦形成,便会损伤络脉、败坏形体。五脏六腑所注精华之血与清阳之气均上灌充脑,毒邪最易借势入脑,损伤脑部脉络,气络失于调节,血络失于温养,脑髓渐空,毒邪损伤,脑髓败坏。由此可见,中医将CSVD的病位定为脑络,依病因不同,病机病络可虚可实,络脉虚损或阻滞,脑髓失于充养,神机失于调摄,最终致髓消或髓坏,神机失用,而出现认知障碍。

最新的研究表明,CSVD不仅仅是单个脑细胞的集合,更是一种动态的和全脑的疾病,存在一些共同的内在微血管病理[19]。并且有学者提出神经血管单元(neurovascular unit,NVU)功能的改变与CSVD诱导的CSVCI的病理生理学之间存在显著关联[20]。这与中医的整体观和辨证论治十分契合。笔者认为中医学的脑络相当于现代医学中的NVU[21],NVU由血管内皮细胞、周细胞、平滑肌细胞、胶质细胞和神经元以及脑血管系统内的基底板基质组成,维持着血脑屏障、脑血流、血管周围、胶质淋巴清除通道及大脑中小血管的稳定,对正常的脑血管稳态和功能至关重要[20]。生理状态下,NVU通过血脑屏障调节病原体和物质从血液进入脑实质,将神经活动与脑血流量耦合,以增加氧气和营养物质的输送,并且清除代谢副产物,包括对正常细胞功能构成威胁的蛋白质和热量。当NVU成分或功能损伤,会导致血脑屏障功能障碍,微血管灌注降低和清除通路受损,进一步导致髓鞘、轴突和少突胶质细胞的丢失,毒性血源性纤维蛋白原和/或神经毒性大分子沉积,诱导血管壁的通透性进一步增加。而髓鞘破裂导致脑白质病变和血脑屏障受损是CSVD患者的两个重要特征[20]。同时中医学“脑络”之血络包含循环的血液,相当于微循环系统,滋养脑髓;气络体现在功能方面,相当于神经—内分泌—免疫调节网络,一者气运行不息,提供促进循环的动力;二者气有防御作用,防止病理产物的产生以及炎症因子、毒性物质对脑络的损伤;三者气有固摄作用,控制血循经行。当“脑络”受损,脑髓失于濡养而逐渐空虚,气络失于防御会导致外邪通过脑络侵袭脑髓,运行不利会导致血行不畅而瘀停,固摄不利导致血不循经而外溢,最终导致脑髓空虚或浊毒内生,败坏脑髓,出现呆证。

2.3 “髓伤”是CSVCI的病理转归

《医述》中提出“脑为髓海……脑髓纯者灵;杂音钝,耳目皆由以并令,放聪明焉”,《医学原始》提到“脑颅居百体之首,为五官四司所赖,以摄百肢,为轮动知觉之德”,说明脑髓对于记忆、认知的重要性。《本草备要·辛夷》中言:“金正希先生曰:人之记忆,皆在脑中。小儿善忘,乃脑未满;老人善忘,乃脑渐空。”张锡纯在《医学衷中参西录》中亦论述道:“人之脑髓空者……甚或猝然昏厥,知觉运动俱废,因脑髓之质,原为神经之本源也。”古人认为认知障碍的主要病理变化便是脑髓消减或败坏。年迈体弱,肾精亏虚,日久脑髓空虚,脏腑亏虚,气血津液运行失常,变生痰浊、瘀血,日久痰瘀交阻,酿生浊毒,毒损脑络,髓减脑损,神明失聪,发为CSVCI。

2.4 “毒蕴—络损—髓伤”贯穿CSVCI疾病始终

笔者基于以往学者对“毒损脑络”理论的认识推测CSVCI的“毒损脑络”具有三个阶段:(1)邪蕴成毒。这是邪气蓄积的过程,或因脏腑亏损、络脉空虚。最虚之处,便是容邪之处,痰瘀互结阻于络中,或因痰、瘀等导致气血津液运化失常,津凝痰结,阻碍络道,络脉郁滞,长年累月,周而复始而进一步导致脏腑益虚,痰瘀更甚,逐渐形成兼夹毒邪。此阶段多为CSVD尚未出现认知方面损伤。(2)毒损脑络。在第一阶段蓄积的基础上,毒邪初步形成,并根据毒邪的损络性,逐渐损伤络脉,伤津耗气,动血留瘀,或因正虚毒蕴而出现络脉空虚,局部缺血梗死或萎缩;或因痰瘀阻络,络脉不通,不通则痛,或血不循经出现小出血,较第一阶段病情稍有加重,患者初步表现出认知障碍的征象。此阶段多为CSVCI的轻度阶段。(3)毒败脑髓。毒邪完全形成,兼夹原有病邪,共同袭击络脉,络脉损伤严重,久之则血络之蓄灌涵养功能受损,脑髓失养,脑髓空虚益甚,气络之温养调摄功能受损,痰毒瘀毒败坏脑髓,脑神失养,神失所用。此阶段多为CSVCI的中重度阶段。

基于以上认识,可以认为CSVCI的病位在脑络,病性为虚实夹杂,正虚、痰浊、瘀血、火热交互为患,一起构成浊毒犯脑的病理基础,形成虚痰瘀毒恶性循环的有害网络。

3 扶正解毒通络是CSVCI的治疗大法

基于CSVCI“毒损脑络”病机假说,笔者认为治疗上总以解毒通络为根本大法。由于在辨证过程中病因病机不同,故常在解毒基础上,辅以泄热、祛痰、化瘀、通络、息风等治法。基于张允岭提出的毒邪有八大特性,即兼夹性、酷烈性、暴戾性、秽浊性、从化性、损络性、多发性、正损性[5]。关于解毒通络,笔者认为有以下几点需要注意:(1)分阶段治疗。毒损脑络贯穿CSVCI始终,分为邪蕴成毒,毒损脑络,毒败脑髓三个阶段,治疗在三个阶段也应有侧重点,邪蕴成毒阶段应以通络祛邪或扶正为主,解毒为辅,给邪以出路,使邪气难以蕴结成毒或在毒邪未到疾病转折点前祛邪减毒;毒损脑络阶段以解毒通络为主,应着重于解毒、通络的同时养络;毒败脑髓阶段已达到疾病严重程度,脑络损伤严重,脑髓受损,则应该在解毒通络基本原则上加之补益脑髓,同时加强康复、日常认知训练等。(2)立足于“毒”,毒邪具有兼夹性,解毒同时注意去其兼夹邪气。(3)立足于“络”,解毒结合通络排毒,因势利导,辨证治疗,或豁痰解毒,或化瘀解毒,或通下解毒,或宣透解毒,或疏利解毒。(4)祛邪扶正并行。正气存内,邪不可干,在贯彻解毒通络原则的同时,注意固护自身正气,调节机体阴阳平衡,提高自身抗毒能力。(5)强调整体观,既要注重局部毒损脑络的病变,又要关注CSVCI患者整体的病理变化如体质、阴阳寒热偏颇等,注意二者的关系,实现因人制宜。同时通络法不局限于脑络,更应重视调畅全身络脉,改善五脏六腑的功能,畅达气血。(6)注意营卫调和,营卫失和,损伤络脉便难以修复,络脉气血不得畅通,则毒邪也不易解。营卫调和,营气和利,卫气舒畅,温煦、濡养功能得复,卫气宣通则毒邪易解。(7)络脉瘀阻时,治法以辛味通络为主,多添加虫类药物。

4 结语

“毒损脑络”这一概念的提出与疾病的变化密切相关。随着慢性疾病逐渐占据了人类疾病谱的主导地位,及脑血管疾病的发病率呈逐年增长趋势,脑病的深入研究成为当代医家研究的重点,“毒损脑络”病机假说的提出则成为提高中医药治疗脑血管相关疾病的重大突破口。本论文从“毒损脑络”角度出发认识CSVCI,是对传统中医基础理论的发展与创新。但这仅是从理论出发,结合中医传统理论和现代医学机制研究进行理论探讨,之后应该致力于对CSVCI患者进行证候学分析及毒性症状要素采集和分析,为CSVCI的毒损脑络理论提供更多依据。