内源性大麻素系统用于骨质疏松症预防与治疗的研究进展

王蕾　杨涛　耿立成　孙天威

摘要：骨质疏松症（OP）是一种以骨量减少和骨组织微结构改变为特征的全身性骨骼疾病，其发病率呈逐年上升趋势，已经成为严重的公共健康隐患。成骨细胞和破骨细胞介导的骨代谢失衡是OP的重要发病机制。内源性大麻素系统（ECS）广泛分布于骨组织中，参与调节成骨细胞及破骨细胞的多种生物学功能，可能是OP的潜在治疗靶点，靶向ECS进行深入研究能够为OP的临床治疗提供新的理论依据。就ECS在调控OP发病过程中的具体作用进行了综述。

关键词：骨质疏松；受体，大麻酚；大麻素受体调节剂；成骨细胞；骨代谢

中图分类号：R681.4，R614，R285文献标志码：ADOI：10.11958/20230510

Research progress of endocannabinoid system for prevention and treatment of osteoporosis

WANG Lei YANG Tao GENG Licheng SUN Tianwei

1 Department of Anesthesiology， 2 Department of Spine Surgery， Tianjin Union Medical Center， Tianjin 300121， China

Corresponding Author E-mail： tumcmzk@163.com

Abstract： Osteoporosis （OP） is a kind of systemic bone disease characterized by reduced bone mass and changes of bone microstructure. The incidence rate of OP has been increasing gradually year by year， which has become a severe public health issue. The imbalance of bone metabolism mediated by osteoblasts and osteoclast is an important pathogenesis of OP. The endocannabinoid system （ECS） is widely distributed in bone tissue and participates in regulating multiple biological effects of osteoblasts and osteoclasts， suggesting that ECS may be a potential treatment target of OP. Further study on targeting ESC can provide a new theoretical basis for the clinical treatment of OP. This article reviews the specific role of ECS in regulating the pathogenesis of OP.

Key words： osteoporosis; receptors， cannabinoid; cannabinoid receptor modulators; osteoblasts; bone metabolism

骨質疏松症（osteoporosis，OP）是老年人的常见疾病之一，在全世界范围内具有较高的发病率［1］。我国60岁以上人群OP发病率约为56%， 50岁以下人群的发病率也具有一定规模，尤其在绝经后女性中更为显著［2］。OP作为一种全身性代谢性骨病，具有骨密度（bone mineral density，BMD）降低、骨量减少和骨结构改变的病理特征。OP临床表现以慢性疼痛症状最为常见，显著影响患者的生活质量。骨折是OP患者的严重并发症，在老年OP患者中具有较高的致残、致死率，严重影响患者的生命健康。成骨细胞和破骨细胞是调控骨代谢动态平衡的主要执行者。其中，成骨细胞来源于骨髓间充质干细胞（bone marrow-derived mesenchymal stem cells，BMSC），介导骨组织的形成；而破骨细胞则由单核-巨噬细胞分化而来，参与机体的骨吸收过程。当骨吸收的程度超过骨形成后，骨代谢失衡诱发骨量丢失、骨微结构改变、骨脆性增加等，最终导致OP的发生［3］。目前临床治疗OP的常用药物多为骨形成的促进剂或者骨吸收的抑制剂，如特立帕肽、双膦酸盐类等药物，然而上述药物的不良反应限制了其长期使用。因此，临床安全且有效地治疗OP目前仍面临挑战。近年来多项研究发现内源性大麻素系统（endocannabinoid system，ECS）对成骨细胞和破骨细胞的活性和功能具有重要影响［4-6］。本文拟对ECS在调控OP发病过程中的具体作用进行综述，并探讨通过ECS寻找OP新疗法的可能性。

1 ECS的定义及组成

大麻素（cannabinoid，CB）最早从植物大麻中提取，因精神心理不良反应限制了其临床应用，然而其广泛的生物学效应不容忽视并一直受到生物科学研究的热点关注［7］。CB是一类特异性化合物，包括内源性CB、植物类外源性CB以及具有类似化学结构的人工合成类外源性CB［8］。CB受体、内源性CB和负责内源性CB合成与降解的酶类，共同构成了ECS［9］。ECS能够参与调控机体的多种重要生命活动，如免疫应答、炎症反应、痛觉传导等［10-12］。其中，ECS在神经系统中的研究最为广泛，对脑创伤、脑缺血再灌注损伤以及神经退行性变等均具有保护性效应。除此之外，ECS能够通过调节成骨细胞和破骨细胞的生物学活性，参与骨代谢与骨骼重塑的过程，其在OP发生及进展中的角色日益受到关注［13］。

2 CB受体与骨代谢

CB受体类型主要包括CBⅠ型（CB1）受体、CBⅡ型（CB2）受体、瞬时受体电位香草素1型（transient receptor potential vanilloid type 1，TRPV1）、G蛋白偶联受体（G protein-coupled receptor，GPR）55等多种亚型［14］。其中，以CB1受体和CB2受体的分子生物学机制研究最为广泛，相关的文献报道也最为多见。CB受体在受到相应配体信号激活后，通过抑制下游的腺苷酸环化酶（adenylate cyclase，AC）/环磷酸腺苷（cyclic adenosine monophosphate，cAMP）/蛋白激酶A（protein kinase A，PKA）信号通路，从而介导ECS对多种生物学效应的调控。

2.1 CB1受体 CB1受体是第一个被发现的CB受体，属于GPR家族中的一员。CB1受体分布主要以中枢和外周神经系统为主，激活CB1受体能够对多种神经激素的水平及上、下游信号产生调节作用，参与认知、疼痛等神经生物学功能的维持及改变。此外，CB1受体也表达于骨骼、心脏、肺脏、胃肠道等组织。虽然CB1受体在骨组织中的表达水平相对较低，然而其对骨代谢的生物调节作用却不容忽视。

CNR1是CB1受体的编码基因，有学者发现，敲除CNR1基因的小鼠峰值骨量显著低于正常小鼠［15］。Idris等［16］报道，CB1受体拮抗剂AM251能够显著抑制小鼠破骨细胞的形成，且该抑制效应呈剂量依赖性，而使用CB1受体的相关激动剂则能够对破骨细胞的形成起到促进作用。值得注意的是，Samir等［17］将CB1受体拮抗剂应用于幼年OP大鼠时，其OP相关症状明显得到了改善，而将此类拮抗剂应用于老年OP大鼠时，后者的OP症状反而加重，这提示CB1受体对于骨代谢的调控作用受年龄因素影响，虽然可诱导年幼动物骨质流失，但却能够预防年龄相关的OP。此外，CB1受体还能够对骨代谢发挥间接的调节作用，如抑制骨细胞中β2肾上腺素能受体的活性，间接提高成骨细胞的活性［18］。以上研究表明，CB1受体能够通过直接或间接的方式参与骨代谢调节，但是其在OP发病机制中的具体作用仍未完全明确。虽然目前针对CB1受体已经研发出多种激动剂和拮抗剂并广泛应用于基础实验研究，然而用于患者治疗时则具有导致嗜睡、焦虑、神经认知障碍等不良反应的风险，因此临床使用较为受限。

2.2 CB2受体 CB2受体由CNR2基因编码，也属于GPR蛋白质家族。与CB1受体不同的是，CB2受体主要分布于外周组织中，因此也被称为外周型CB受体［19］。CB2受体在骨细胞及其前体细胞中的表达水平显著高于CB1受体，并且在调控破骨细胞的骨吸收与成骨细胞的骨形成这一动态平衡中扮演着关键角色。

CB2受体能够促进多种成骨相关分子，如Runt相關转录因子2（Runt-related transcription factor 2，RUNX2）、骨唾液酸蛋白（bone sialoprotein，BSP）、骨桥蛋白（osteopontin，OPN）、骨钙蛋白（osteocalcin，OC）等的表达。此外，骨细胞膜表面的CB2受体还被证实能够影响多种跨膜离子通道的开放与关闭［20］。利用CB2受体的特异性激动剂HU308能够有效预防卵巢切除小鼠发生骨小梁丢失；当敲除CNR2基因后，CB2激动剂的这种保护效应则随之消失，提示CB2受体参与绝经后OP中骨代谢的调控［21］。另有研究发现，体内敲除CNR2的小鼠会出现骨形成显著下调、骨量明显减少，并且骨形成抑制效应的严重程度呈年龄依赖性［22］。此外，CB2受体激动剂4Q3C能够显著抑制病理因素导致的破骨细胞数量增多，提示CB2受体对破骨细胞有调节作用［23］。在糖皮质激素诱导的OP模型中，甲泼尼龙引起的破骨细胞过度活化可能与下调蛋白激酶CβⅡ（protein kinase CβⅡ，PKCβⅡ）表达有关，而PKCβⅡ则是与CB2受体进行结合的重要配体信号分子，这表明CB2受体可能在预防糖皮质激素相关性OP中扮演关键角色，是重要的潜在治疗靶点［24］。

2.3 TRPV1 TRPV1属于TRPV家族成员之一，是一种高钙渗透性的非选择性阳离子通道［25］。TRPV1主要分布于背根神经节、交感神经节等周围神经系统的感觉神经元中，在中枢神经系统（central nervous system，CNS）的某些区域，如下丘脑视前区和脊髓背角浅层等也存在一定的表达。TRPV1不仅与多种疼痛性疾病的发病过程密切相关，近年来还被证实对骨代谢也有显著的调节作用。Liu等［26］发现激活TRPV1能够促进破骨细胞的功能，并且对成骨细胞具有抑制作用；然而敲除TRPV1基因或抑制TRPV1活性却能够显著影响成骨细胞和破骨细胞的分化，不利于骨折后的骨骼重塑。另有学者探讨TRPV1与糖皮质激素相关OP的关系，发现甲泼尼龙处理后的破骨细胞内的TRPV1信号活性增加并引起破骨细胞的数量及活性上调［23］。因此，靶向TRPV1进行药物研发可能是治疗OP并有效缓解OP相关性疼痛的潜在有效策略。

2.4 GPR55 GPR55也是一种能够影响骨代谢的CB受体，最早于CNS中发现，近年来被证实在人和小鼠的成骨细胞和破骨细胞中均有表达，对骨细胞分化、骨形成等方面具有重要影响。有研究对雄性GPR55基因敲除小鼠的长骨进行组织形态学和电子计算机断层扫描分析显示，形态不规则的破骨细胞数量增多，骨小梁体积和厚度显著增加，并存在未吸收的软骨，表明GPR55能够调节破骨细胞数量和功能参与骨代谢调节［27］。L-α-溶磷脂酰肌醇（L-α-Phosphatidylinositol，LPI）作为GPR55的激动剂能够抑制小鼠的破骨细胞形成，但对人破骨细胞却具有促进细胞极化及骨吸收活性的效应。随着GPR55在骨代谢方面的不断深入探索，Mosca等［28］发现Lys80位点是GPR55感受LPI刺激的重要环节，并且维持GPR55的正常表达对于破骨细胞的成熟十分重要。由此可见，GPR55对破骨细胞的调控效应在OP干预方面具有重要价值。

3 CB类型与骨代谢

3.1 内源性CB 内源性CB由哺乳动物细胞膜磷脂水解而产生，因其亲脂性较高而易于穿透血脑屏障。其中，花生四烯酸氨基乙醇（anandamide，AEA）和2-花生四烯酰甘油（2-arachidonoylglycerol，2-AG）是较早发现且研究较为深入的内源性CB。AEA和2-AG均能与CB1受体和CB2受体发生结合，但是AEA与CB1受体的亲和力更高，而2-AG则未表现出明显的受体选择性。

AEA是最早被证实的内源性CB，广泛分布于脑和脊髓等CNS以及骨组织的骨小梁腔中［29］。有学者利用人成骨细胞和破骨细胞进行体外培养发现，AEA对成骨细胞的增殖具有明顯的抑制效应，但是对早期成骨细胞的分化却表现为促进作用；AEA还能够促进破骨细胞发生细胞极化并且增强其骨吸收功能［30］。

2-AG也是一种受到广泛关注的内源性CB。2-AG和AEA的分子结构与大麻提取物四氢大麻酚（tetra-hydrocannabinol，THC）较为相似，三者的化学结构中均含有磷脂衍生脂化的花生四烯酸链。有研究表明，即使较低浓度的2-AG也能显著影响成骨细胞的生物学功能，并且对成骨细胞的分化具有时间依赖性影响［31］。作为CB受体的重要配体分子，内源性CB被认为是骨细胞的重要调控因子，其表达水平的异常变化可能是OP发病机制中的重要环节。

3.2 植物类外源性CB 除通过内源性CB调控CB受体以外，补充植物类的外源性CB也是改变CB受体活性、发挥生物学效应的重要途径。利用大麻提取物合成的药物，如屈大麻酚、THC、大麻隆等均能够与CB1、CB2受体等发生结合并产生相应的治疗效应。然而，这些大麻素类化合物能够产生不同程度的精神系统不良反应，限制了其在临床的广泛应用。

近年来，非大麻来源的植物类CB已被证实能够有效调节CB受体，尤其是对CB2受体具有调节作用的植物单体或者提取物在动物或细胞水平上体现出了对骨代谢的显著调控作用，并且其不良反应较小，因此该类外源性CB具有良好的潜在应用前景。桦木酸提取自桦树等植物，是一种羽扇豆烷型五环三萜类化合物，10 mg/kg的桦木酸能够有效激动CB2受体，对卵巢切除小鼠的骨小梁微结构退化具有缓解效应［32］。海巴戟是一种茜草科巴戟天属植物，其提取物具有显著的CB2受体激动作用，能够增加卵巢切除大鼠血清中的Ca2+和碱性磷酸酶水平，使大鼠胫骨中的破骨细胞数量显著降低，成骨细胞数量显著增加［33］。雷公藤红素也具有CB受体激动效应，对雄性小鼠骨组织中的caspase-3和前列腺素E2具有确切的抑制作用，从而改善糖皮质激素引起的骨量丢失和OP相关性疼痛［34］。

4 CB合成、降解酶类与骨代谢

成骨细胞和破骨细胞中含有CB合成和降解所需的酶类。其中，合成酶类包括N-酰基-磷脂酰乙醇胺（N-arachidonoyl phosphatidyletha-nolamine，NAPE）、NAPE特异性磷脂酶（NAPE-phospholipase D，NAPE-PLD）及二酰基甘油脂肪酶（diacylglycerol lipases，DAGL）；降解酶类包括脂肪酸酰胺水解酶（fatty acid amide hydrolase，FAAH）和单酰基甘油脂肪酶（monoacylglycerol lipase，MAGL）［14］。

AEA通过NAPE及NAPE-PLD来进行合成，而2-AG的合成则是依靠DAGL来完成。此外，不同的内源性CB进行降解时所需的酶类也不同。其中，AEA主要由FAAH负责降解，而2-AG的降解则由MAGL来完成。以上负责CB合成、降解的酶类能够通过调控CB的作用强度和作用持续时间进而对骨代谢产生影响。有学者发现利用低浓度的MAGL抑制剂JZL184能够诱导RAW264.7细胞向破骨细胞分化，而较高浓度的JZL184则对破骨细胞的分化具有抑制作用［29］。Liu等［35］报道JZL184能够缓解卵巢切除小鼠的骨丢失，其机制与抑制破骨细胞的分化及功能有关。另有研究表明，PF-3845作为FAAH特异性抑制剂能够通过调控细胞外调节蛋白激酶（extracellular regulated protein kinases，ERK）和核因子-κB（nuclear factor-κB，NF-κB）通路对破骨细胞的增殖活性产生抑制效应［36］。

5 展望

ECS与骨代谢稳态之间的关系及具体调节机制十分复杂，并且ECS各成分对成骨细胞及破骨细胞的药理学效应经常受到实验对象性别、年龄、遗传背景等因素的影响。即便如此，众多研究证据表明ECS能够通过增强骨形成及抑制骨吸收来调节骨代谢的动态平衡，开发ECS调节性药物对于OP的预防与治疗具有重要意义。其中，CB2受体与人类OP密切相关，且干预CB2受体并不引发神经、精神相关不良反应［30］；CB2受体激动剂GW405833对骨转移期间的成骨细胞功能具有维持作用，并且在限制骨肿瘤进展方面也具有作用［37］。因此，无论对于原发性OP还是骨肿瘤继发性OP，CB2受体都可被视为具有良好前景的治疗靶点。此外，由于内源性CB在体内半衰期较短、易被酶类降解，因此抑制CB降解酶类以延长内源性CB活性也是治疗OP的有效措施。今后将会有更为深入的研究聚焦于ECS分子的上、下游信号通路并对其生物学功能进行进一步的验证，从而为有效治疗OP提供更加充分的思路与理论依据。

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（2023-04-17收稿 2023-05-21修回）

（本文編辑 李鹏）