经皮肤给药微针透皮技术应用发展

赵玉姣 林丹妮

1 微针的优势

透皮给药技术，最广泛有效的方法就是皮下注射、局部乳膏涂抹和透皮贴剂。微针是指由一系列长为25～2 000 μm 的微米级针阵列组成的贴剂。这种新形式的传递系统有助于增强药物的输送，并且可克服使用常规制剂的相关问题。其主要原理是破坏皮肤层，产生微米尺寸的通道，将药物直接导向表皮或真皮上层，这样药物就可以不用通过角质屏障而直接参与微循环。

2 微针的给药机制

通过局部途径给药遵循不同的融合机制。在微针给药系统中，皮肤暂时被破坏。微针装置是将数百根微针排列在一个微小的贴片上（与市场上可买到的普通透皮贴片相同），以提供足够数量的药物，从而产生所需的治疗反应。

3 用于制备微针的基质材料及特性

3.1 硅

硅是各向异性的，具有晶体结构，性能取决于晶格的排列，显示出不同的弹性模量，其灵活的性质允许生产出不同大小和形状的微针。独特的物理性能使其成为一种多用途的材料。硅基板可以精确制造，并且能够批量生产。但硅的成本和耗时复杂的制造工艺限制了其在微针中的应用[1]。

3.2 金属

使用的主要金属是不锈钢和钛，也可使用钯、镍、钯钴合金，具有良好的力学性能和生物相容性。金属的强度足以避免断裂，因此比硅更适合用于制作微针。第一种用于生产微型针的金属是不锈钢，钛是不锈钢的良好替代品。

3.3 陶瓷

由于氧化铝的本身材质非常坚固、耐磨、耐腐蚀，因此，可以制成各种用途广泛的耐高温陶瓷制品，主要用于制作耐化学腐蚀微针。其他的陶瓷材料有二水合硫酸钙和二水合磷酸氢钙，也可作为微针基质材料。近年来，一种被称为Ormocer 的有机改性陶瓷被使用，是一种三维交联共聚物，聚合过程中使用不同的有机单元可以制备出不同性质的聚合物，采用微成型技术制成。

3.4 石英玻璃

石英玻璃可以小规模生产各种几何形状的产品，性质是惰性的，但在本质上是易碎的。由二氧化硅和三氧化硼组成的硼硅酸盐玻璃更具弹性。它们大多是手工制作的，时间效率较低。因此目前没有商业用途，仅用于实验目的。

3.5 碳水化合物

麦芽糖是最常用的糖之一，也可以使用其他糖，如甘露醇、海藻糖、蔗糖、木糖醇和半乳糖、多糖，通过使用硅或金属模板来模制碳水化合物浆料，将载药的碳水化合物混合物浇铸到模具中得到微针。

3.6 聚合物

多种聚合物，包括聚甲基丙烯酸甲酯（PMMA）、聚乳酸（PLA）、聚乳酸-乙醇酸（PLGA）、聚乙醇酸（PGA）、聚碳酸酯、环烯烃共聚物、聚乙烯基吡咯烷酮（PVP）、聚乙烯醇（PVA）、聚苯乙烯（PS）、聚甲基乙烯基乙醚-马来酸酐、SU-8 光刻胶被报道用于制备微针。

3.7 生物可降解微针天然聚合物

1）多糖或碳水化合物聚合物：用于制造微针的多糖包括纤维素及其衍生物、淀粉和复杂的碳水化合物聚合物，例如海藻酸钠、壳聚糖、硫酸软骨素、黄原胶、普鲁兰多糖和透明质酸。

①纤维素及其衍生物：纤维素是草本植物细胞和组织中最丰富的结构成分。纤维素的主要来源是木材，其他来源包括藻类和细菌。纤维素醚具有溶解性、黏结性、分散稳定性和保水能力。②壳聚糖：是一种海洋多糖，由几丁质化学提纯而得。甲壳素是从螃蟹、虾、龙虾和磷虾等甲壳类动物中提取的。壳聚糖是由甲壳素脱乙酰得到的，其也存在于某些真菌的细胞壁中。③硫酸软骨素：是一种硫酸化的糖胺聚糖，由D-葡萄糖醛酸的双糖单元和N-乙酰半乳糖胺通过p-（l，3）糖苷键连接而成。④透明质酸：是一种线性、非硫酸化的糖胺聚糖，由糖基-84-乙酰基-84-葡萄糖醛酸键连接而成。微针的强度是皮肤渗透的一个基本特征。透明质酸分子量和浓度的增加可导致三维聚合物网络的增强[2]。⑤糖：通常指蔗糖，是一种天然的水溶性碳水化合物。制造微针最常用的糖是麦芽糖，其他替代品包括海藻糖、半乳糖、蔗糖、甘露醇和木糖醇。值得注意的是葡萄糖应在低浓度下使用，因为当浓度超过50 mg/ml 时，葡萄糖对细胞有毒，而海藻糖、羧甲基纤维素钠、麦芽糊精等对细胞安全无毒性，耐受性更好。⑥黄原胶：是由野油菜黄单胞菌分泌的高分子量杂多糖。黄原胶也可以从树形黄单胞菌和轴索黄单胞菌中获得，具有良好的生物相容性，可溶于热水和冷水。黄原胶能延缓药物释放，并能提供与时间无关的释放动力学。⑦普鲁兰多糖：一种亲水性线性生物高聚物，由酵母样真菌短梗霉发酵获得，由a-（l-6）麦芽三糖残基组成。普鲁兰和普鲁兰衍生物具有良好的成膜能力、黏附性和优异的机械性能，在生物医学应用中发挥着关键作用，且普鲁兰微针贴片可以有效穿透角质层。⑧白及多糖：是从白及中提取的水溶性多糖，由a-甘露糖、p-甘露糖和p-葡萄糖组成的葡甘露聚糖。这种多糖主要用于凝胶、粘合剂和支架的制造，无毒、成本低、稳定性好，具有良好的生物相容性和生物降解性。

2）多肽或蛋白质聚合物：用于制造微针的多肽或蛋白质生物聚合物包括玉米醇溶蛋白、胶原蛋白、明胶、鱼鳞生物聚合物和丝素蛋白。

①玉米醇溶蛋白：一种不溶于水的醇溶蛋白，存在于玉米中。玉米醇溶蛋白是通过美国食品药品监督管理局批准的生物降解聚合物和可持续农业聚合物。②胶原蛋白：一种含有精氨酸、甘氨酸、脯氨酸和羟脯氨酸等氨基酸的蛋白质，具有很高的机械强度，具有无免疫原性、无毒、可生物降解和生物相容性特点，主要应用于组织工程。③明胶：由胶原蛋白的酸水解（a 型明胶）和碱水解（B 型明胶）得到的蛋白质混合物。明胶的分子量在15～400 kDa，易制成不同的形状。④鱼鳞聚合物：由胶原纤维等蛋白质聚合物组成，这些蛋白质聚合物以正交胶合板结构排列在羟基磷灰石基质中。其是水溶性的，具有优良的成膜能力。鱼鳞微针可成功穿透猪皮，尖端半径为10～100 μm 的鱼鳞微针可以承受每兆顿0.12 N 的力而不发生任何变形。⑤丝素蛋白：是纯化的生物相容性聚合物，从家蚕产生的蛋白质中获得。蚕丝蛋白具有良好的机械强度、生物环境弹性、生物相容性和生物降解性等固有特性，在医学领域具有重要地位。丝素蛋白微针在1 min 内溶解在皮肤下以释放药物。溶解的丝素具有足够强度，能够穿透猪皮，并产生非炎症性氨基酸降解产物。

3）多糖多肽复合物：分子量较低的多糖和多肽可能不具备合适的机械强度。较高的分子量能提供更好的强度，并有助于获得所需的原子几何结构。多糖和多肽复合物可增加聚合物的分子量，并获得所需的机械强度和几何结构。

4 微针类型

4.1 固体微针

固体微针主要是通过预处理皮肤，针尖刺入皮肤，形成微米大小的通道，药物通过这些通道直接进入贴片的皮肤层，从而增加渗透性。药物被毛细血管吸收以显示全身作用，也可以用于局部。固体微针可将药物被动扩散到皮肤层。Narayanan 和Raghavan[3]使用四甲基氢氧化铵蚀刻工艺，制造出实心硅长锥形微针，成功制备了平均高度为158 μm、基宽为110.5 μm 的微针，他还制作了高250 μm、基宽52.8 μm、长宽比4.73、针尖角度和直径分别为24.5°和45 μm 的镀金固体硅微针。结果表明，生物利用度和机械强度得到了提高。

4.2 涂层微针

微针被药物溶液或药物分散层包围，随后药物分散层溶解并被快速递送。可装载的药物量取决于涂层的厚度和针头的大小，通常很少，Baek 等[4]将利多卡因装载在聚L-丙交酯（PLLA）微针阵列上。装载的利多卡因在磷酸盐缓冲盐水中迅速释放，并在3 周内保持稳定。涂层微针也可用于输送多种相同配方的药物。Li 等[5]用不同的剂型和药物包裹微针，从而实现不同性质多种药物的共同递送，可同时传递水溶性和水不溶性染料。Chen 等_[6]用硫罗丹明B 包被PLA 微针，结果表明药物传递效率约为90%。使用该涂层微针，其在体内能较好的被生物降解从而提高药物递送效率。

4.3 溶解微针

通过将药物封装到聚合物中，用可生物降解聚合物制造溶解微针。将微针插入皮肤后，药物溶解释放。这种聚合物在皮肤内部被降解并控制药物的释放。Chen 等[7]开发了针尖溶解微针，这种微针能够快速有效地给药，不会刺激皮肤。溶解微针需要时间溶解，完全插入是比较困难的。Zhu 等[8]开发了安装在固体微针上的快速分离微针，可为微针提供足够的机械强度，在30 s 内观察到药物约90%的输送效率。Chu 和Prausnitz[9]介绍了在溶解微针中添加气泡以防止药物在整个微针中扩散的方法。研究发现，这些药物在20 s 内可达到约80%的释放效率。可分离的箭头微针是由Chu 等人开发的。用药物包裹的锋利的聚合物针尖安装在钝的金属轴上，这些金属轴插入皮肤后在几秒钟内分离或溶解。这些微针溶解过程显示出控释药物快速给药的可能性。

4.4 空心微针

空心微针内部有一个充满药物分散体或溶液的空间。它的尖端有洞，药物插入皮肤后，直接沉积到表皮或真皮层，主要用于蛋白质、疫苗和寡核苷酸等高分子量化合物。如果需快速给药，则可以调整药物流速和释放压力。Mishra 等[10]开发了在硅基板上排列的空心微针，其长度为500～600 μm，外径为100 μm。在2 KPa 的压差下获得了0.93/pls 的流速。Maaden 等[11]用氢氟酸腐蚀法制造了熔融石英空心微针。这些微针能够以自动化的方式将非常少的疫苗注射到皮肤中，从而克服皮下注射针的缺点。Suzuki 等[12]开发了空心微针，这种微针模仿蚊子的行为，设计的微针在皮肤中的渗透性得到了改善。

4.5 水凝胶形成的微针

这种类型的微针是最近发展起来的，超膨胀聚合物用于制造微针，聚合物构成亲水性结构，使其能够吸收大量的水进入其三维聚合物网络。Migdadi等[13]研究了水凝胶形成的微针经皮给药二甲双胍，以减少与口服给药相关的胃肠道不良反应。结果表明，设计的微针可改善药物的渗透性和生物利用度，交联聚合物也可用于制造用于药物递送的可膨胀微针。_

4.6 可生物降解微针

可生物降解微针使用不同种类的可生物降解聚合物，包括聚乳酸、聚乙醇酸、聚乳酸-羟基乙酸（PLGA）或壳聚糖。药物被包裹在可生物降解的微针内，然后插入皮肤，刺入后可生物降解的聚合物形成基质，在皮肤中降解，没有来自微针的残留物留在体内。Li 等[14]开发了用于皮肤预处理的固体聚乳酸微针，以增强药物的渗透和吸收。

5 给药方法

可以使用多种方法将药物输送到表皮层。1）用微针戳皮肤以形成洞，然后移除微针并在其上应用含有药物的贴片，这为药物进入皮肤创造了一个直接的运输途径[15]，施加电场可以获得更好的效果。2）用含有药物的涂层覆盖微针表面，将包被的微针插入皮肤中，药物从包被中溶解。3）将微针浸入含有药物的溶液中，然后将微针扎在皮肤上，药物残留在擦伤处。4）将药物加入可生物降解的聚合物中，将混合物制备成可溶性微针。5）制作中空的微针，将药物溶液填充到微针的中空空间中。

6 微针的应用

1）肽传递：当通过口服途径给药时，肽被酶降解。经皮给药可避免这种情况发生，但通过皮肤的肽量较少，通过微针输送肽有助于克服肽皮肤渗透性差的问题。2）激素传递：胰岛素是一种肽类激素，这种药物用于降低血糖水平。研究发现，使用微针输送胰岛素可以有效降低血糖水平，还可以通过使用合适的聚合物对其进行改性以获得持续作用[16]。3）化妆品：微针在化妆品中的应用越来越重要，尤其在改善皮肤外观、治疗皮肤瑕疵和瘢痕方面，利用微针技术尝试输送一些化妆品活性成分，如抗坏血酸、依氟鸟氨酸、视黄酸视黄酯。4）利多卡因给药：利多卡因用于局部麻醉，与皮下注射相比，通过微针注射利多卡因引起的疼痛更小，因此显示出更好的患者依从性。5）疼痛疗法：采用聚二甲基硅氧烷模具制备美洛昔康载药聚合物微针。