替吉奥同步放疗序贯化疗对胃癌根治术后患者血管内皮因子、免疫功能的影响

段丛迪 岳文彬

（河南省濮阳油田总医院 濮阳 457100）

胃癌是因胃黏膜内皮细胞组织发生癌变导致的一种消化系统肿瘤，在我国恶性肿瘤中发病率较高，且据相关调查显示，该病病死率位居恶性肿瘤第二位，已严重威胁人类生命健康[1]。至今临床尚未明确胃癌具体发病机制，经流行病学调查指出，该病多与患者饮食习惯、生活环境、遗传等因素存在一定关联，缺乏特异性治疗方案。临床根据患者病情将其分为早期、中期、晚期，对于早中期尚未出现转移的患者多采用胃癌根治术治疗，可有效清除病灶，延长生命周期。由于胃部存在多个淋巴引流途径，胃癌根治术后极易发生腹腔淋巴转移，具有隐匿性强、位置深等特点，难以进行二次手术治疗[2]。因此，在胃癌根治术后及时采取有效的方案防治具有重要意义。放疗为胃癌根治术后常用的辅助治疗方法，虽具有一定疗效，但其治疗安全性较低，容易引起多种毒副反应，大部分患者因无法耐受而中断治疗[3]。近年来，替吉奥同步放疗序贯化疗方案逐渐被临床推广应用，不仅能够提升放疗敏感度，还可减轻毒副反应，有助于发挥放疗与化疗的协同作用[4]。现临床有关该方案对胃癌根治术后患者的血管内皮因子（VEGF）、基质金属蛋白酶-9（MMP-9）水平及免疫功能影响的研究较少。鉴于此，本研究旨在分析替吉奥同步放疗序贯化疗对胃癌根治术后患者VEGF、MMP-9 及免疫功能的影响，以期为临床防治提供参考。现报道如下：

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2020 年1 月至2022 年12 月于濮阳市油田总医院接受胃癌根治术治疗的80 例患者，按照随机数表法分为对照组（40 例）与观察组（40 例）。对照组男、女分别22、18 例；年龄38～72岁，平均（54.12±3.25）岁；肿瘤分期：Ⅰ期6 例，Ⅱa期18 例，Ⅱb 期16 例；肿瘤分化程度：低15 例，中24 例，高1 例；体质量指数（BMI）：21～24 kg/m2，平均（22.46±1.02）kg/m2。观察组男、女分别20、20 例；年龄37～73 岁，平均（54.36±3.14）岁；肿瘤分期：Ⅰ期5 例，Ⅱa 期20 例，Ⅱb 期15 例；肿瘤分化程度：低13 例，中26 例，高1 例；BMI：21～25 kg/m2，平均（22.36±1.09）kg/m2。两组一般资料比较，差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。本研究已获濮阳市油田总医院医学伦理委员会批准（伦理字：20190012007 号）。

1.2 入选标准（1）纳入标准：符合胃癌诊断标准[5]；经手术病理诊断确诊为胃癌；卡氏功能（KPS）评分＞70 分；预计生存时间＞6 个月；患者自愿签署知情同意书。（2）排除标准：近期服用免疫调节剂；不耐受放化疗；合并其他恶性肿瘤；合并免疫缺陷性疾病；严重肝肾功能不全；精神异常。

1.3 治疗方法 对照组予以单独放疗治疗，告知患者CT 模拟定位前禁食禁饮4 h，定位前0.5 h 指导患者饮用500 ml 水+10 ml 碘化醇造影剂，便于小肠显影。借助CT 检查确定靶向区域时，呈仰卧位，随后进行机械外照射治疗，常规分割，周一至周五期间，1 次/d，2 Gy/次，放疗剂量维持在46～53 Gy，同时确保脊髓接受剂量＜45 Gy。在此基础上，观察组予以替吉奥序贯化疗治疗，即在放疗开始时口服替吉奥胶囊（注册证号H20130811），40 mg/次，2 次/d，服用2 周后，停药1 周，每3 周为一个治疗周期，共治疗2 个周期。

1.4 评价指标 （1）疗效：参照实体瘤疗效评价标准。所有可测量病灶完全消失，且持续时间＞4 周，视为完全缓解（CR）；各病灶最大径乘积之和至少减少50%，且持续时间＞4 周，视为部分缓解（PR）；各病灶最大径乘积之和减少未超过50%或增大未超过25%，且持续时间＞4 周，视为病情稳定期（SD）；各病灶最大径乘积之和增大超出25%，有新的病灶出现，视为病情进展期（PD）。总有效率（RR）=CR 率+PR 率。（2）血清VEGF、MMP-9 与免疫功能：治疗前与治疗结束后，分别抽取两组3 ml 空腹静脉血，离心处理后取上层清液，使用酶联免疫吸附法（ELISA）检测血清VEGF、MMP-9、白细胞介素-4（IL-4）、白细胞介素-10（IL-10）、肿瘤细胞坏死因子-α（TNF-α）水平。（3）毒副反应：参照毒副反应分级标准，本研究将其分为Ⅰ～Ⅱ级与Ⅲ～Ⅳ级，以评估患者周围神经毒性、胃肠道反应、血小板减少程度状况，患者症状为暂时性胃肠道反应、周围神经轻微异常、1×109/L≤血小板减少程度＜50×109/L 视为Ⅰ～Ⅱ级；患者症状为持续性胃肠道反应、周围神经障碍、50×109/L≤血小板减少程度＜75×109/L 视为Ⅲ～Ⅳ级。

1.5 统计学方法 采用SPSS23.0 软件进行数据处理，血清VEGF、MMP-9 水平与免疫功能等计量资料以（）表示，用t检验；不良反应、疗效等计数资料以%表示，用χ2检验。P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 疗效 治疗结束后，观察组RR 率较对照组高（P＜0.05）。见表1。

表1 两组疗效对比[例（%）]

2.2 血清VEGF、MMP-9 水平 两组治疗结束后血清VEGF、MMP-9 水平均较治疗前低，且观察组更低（P＜0.05）。见表2。

表2 两组血清VEGF、MMP-9 水平对比（）

表2 两组血清VEGF、MMP-9 水平对比（）

注：与本组治疗前相比，*P＜0.05。

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2.3 免疫功能 两组治疗结束后IL-4、IL-10 水平较治疗前均高，TNF-α 水平较治疗前均低，但观察组IL-4、IL-10 水平低于对照组，TNF-α 水平高于对照组（P＜0.05）。见表3。

表3 两组免疫功能对比（ng/L，）

表3 两组免疫功能对比（ng/L，）

注：与本组治疗前相比，*P＜0.05。

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2.4 毒副反应 治疗期间，观察组毒副反应发生率较对照组低（P＜0.05）。见表4。

表4 两组毒副反应对比[例（%）]

3 讨论

胃癌患者早期多无明显临床症状，随着病情进展，可能会出现胃痛、贫血、消瘦、进食困难、胸骨后疼痛等症状，给患者生理与心理带来极大痛苦。目前，胃癌根治术为临床治疗胃癌的常用手段，但因胃部特殊解剖结构，导致术后容易发生多种并发症，以腹腔淋巴瘤转移较为常见[6]。受多种因素影响，临床采用手术治疗腹腔淋巴瘤转移难度较高，多在胃癌根治术后辅以放疗、化疗方式进行治疗[7]。放疗主要通过借助放射线治疗，利用“辐射”能量，损伤机体癌症细胞DNA，以达到治疗目的，已被临床广泛应用于多种癌症治疗中，且具有良好的疗效[8]。但放射治疗存在毒副反应等严重弊端，同时可能会损伤白细胞，影响机体免疫功能。有研究指出，放疗序贯化疗有助于促进化疗药物充分发挥抗肿瘤作用，还可提升放疗灵敏度，具有较好的协同作用[9]。因此，积极探寻有效的放疗序贯化疗方案具有重要意义。

替吉奥属于一种复方制剂，包含吉美嘧啶、替加氟、奥替拉西钾3 种成分，在治疗大肠癌、乳腺癌等多种癌症中广泛用，可明显抑制癌细胞增殖。有文献指出，VEGF 与MMP-9 在评估癌症病情及预测疾病预后中具有重要意义[10]。其中VEGF 还可称为血管通透性因子，广泛分布在心、脾、脑、肝等器官组织中，可诱导肿瘤血管新生，在癌细胞及癌旁组织中均表现为高水平。MMP-9 可参与到细胞外基质代谢中，当机体处于正常生理状态下，MMP-9 以无活性酶原形式生存，当机体处于病理状态下，MMP-9 会被迅速激活，从而降解弹力蛋白、凝胶、V 型等胶原，促进癌细胞突破基底膜，最终侵犯淋巴管与血管，发生转移[11]。本研究结果显示，治疗结束后，观察组RR率较对照组高，两组治疗结束后血清VEGF、MMP-9水平均较治疗前低，且观察组更低，表明替吉奥同步放疗序贯化疗可有效提高胃癌根治术疗效，抑制VEGF、MMP-9 表达，利于改善疾病预后。分析其原因在于：替吉奥成分中替加氟可在体内代谢为5-氟尿嘧啶，具有较高的生物利用度，发挥抗肿瘤作用。吉美嘧啶有助于抑制氟尿嘧啶分解，使其浓度维持在高水平，提升抗肿瘤效果[12]。此外，有研究指出，替吉奥作用机制与氟尿嘧啶相似，但其具有更高的化疗指数，尤其是晚期阶段，抗肿瘤效果更好[13]。

肿瘤疾病发生及发展中，免疫功能在其进程中具有重要作用，IL-4、IL-10 均为Th2 细胞分泌的因子，对免疫应答具有明显抑制作用，而TNF-α 为Th1 分泌，有助于加强免疫细胞应答[14]。本研究结果发现，两组治疗结束后IL-4、IL-10 水平较治疗前均高，TNF-α 水平较治疗前均低，但观察组IL-4、IL-10水平低于对照组，TNF-α 水平高于对照组，提示胃癌根治术后应用替吉奥同步放疗序贯化疗有助于减轻对患者免疫功能的影响。究其原因可能与治疗后大量肿瘤细胞死亡，进而减轻免疫抑制有关。此外，本研究观察治疗安全性发现，治疗期间，观察组毒副反应较对照组轻，表明该方案用药安全性较好。加用替吉奥治疗后，其成分中奥替拉西钾具有保护胃黏膜、肠道黏膜作用，可有效减轻胃肠道反应，增加患者耐受度[15]。综上所述，替吉奥同步放疗序贯化疗治应用于胃癌根治术后患者中疗效确切，可有效降低VEGF、MMP-9 水平，减轻免疫细胞受损程度，具有较好的安全性。