某院阿帕替尼超适应证用药调查分析

王旭东，黄佩文，邱季（合肥市滨湖医院药学部，合肥 230000）

阿帕替尼（apatinib）是一种我国自主研发的靶向作用于血管内皮生长因子受体2（vascular endothelial growth factor receptor 2，VEGFR-2）的小分子酪氨酸激酶抑制剂，其作为1.1类新药于2014年10月通过我国国家药品监督管理局（National Medical Products Administration，NMPA）审批上市[1-2]。目前，阿帕替尼获NMPA批准的适用人群包括既往接受过两种系统化疗后进展或复发的晚期胃腺癌或胃-食管结合部腺癌患者和既往接受过至少一线系统性治疗失败或不可耐受的晚期肝细胞癌患者。然而，现今阿帕替尼在医院临床存在不少超适应证用药情况[3-4]。《新型抗肿瘤药物临床应用指导原则（2022年版）》明确提示，抗肿瘤药物临床应用须遵循药品说明书，不能随意超适应证使用，但由于肿瘤治疗临床实践的快速发展，药品说明书往往滞后于临床实践，故对于某些特殊情况下的超说明书用药，医疗机构应依据循证医学证据加强管理[5]。国家卫生健康委于2020年12月颁布的《抗肿瘤药物临床应用管理办法（试行）》也要求，医疗机构应当通过专项处方点评加强抗肿瘤药物临床应用的日常管理，评价抗肿瘤药物处方的适宜性、合理性[6]。本研究依据相关循证医学证据建立新型抗肿瘤药物超适应证用药评价标准，对某三级甲等综合性医院阿帕替尼的临床应用进行评价，为该药的合理应用提供循证参考。

1 资料与方法

1.1 资料来源

通过医院信息系统（HIS）调取某三级甲等综合性医院（下称“该院”）2021年1月1日—2022年12月31日所有使用过阿帕替尼的住院患者的病例资料。

1.2 统计方法

查阅调取的病例资料，利用Excel软件对使用阿帕替尼患者的性别、年龄及临床诊断等信息进行记录、统计。依据我国NMPA最新核准的药品说明书，将超出药品说明书规定适应证的病例用药判定为超适应证用药。

1.3 评价标准

目前评价抗肿瘤药物超适应证用药是否合理尚无统一标准，但学界公认超适应证用药需要相关循证医学证据的支持。《新型抗肿瘤药物临床应用指导原则（2022年版）》[5]和《抗肿瘤药物临床应用管理办法（试行）》[6]均提示，抗肿瘤药物循证医学证据采纳根据依次是：其他国家或地区药品说明书中已注明的用法，国际权威学协会或组织发布的诊疗规范、临床诊疗指南，国家级学协会发布的经国家卫生健康委员会认可的诊疗规范、临床诊疗指南等。另外，笔者还结合《超说明书用药循证评价规范》[7]、《超说明书用药专家共识》[8]、《单臂试验（single arm trial，SAT）支持上市的抗肿瘤药进入关键试验前临床方面沟通交流技术指导原则》[9]和《牛津证据分级与推荐意见强度（治疗部分）》[10]制订新型抗肿瘤药物超适应证用药评价标准。评价标准依据循证医学证据的不同等级，将新型抗肿瘤药物超适应证用药划分为Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ四个等级，对应的评价结果分别为推荐使用、限制使用、特殊使用和不推荐使用。具体见表1。

表1 新型抗肿瘤药物超适应证用药评价标准Tab 1 Evaluation criteria for off-label indication use of new anti-tumor drugs

2 结果

2.1 病例患者及超适应证用药概况

2021—2022年该院共有83例患者使用过阿帕替尼，其中男性55例，女性28例；患者年龄（67.2±11.9）岁，29～94岁。83例病例中，适应证用药49例（59.0%），超适应证用药34例（41.0%）。超适应证用药病例的临床诊断包括食管癌、肺癌、结直肠癌、乳腺癌、鼻咽癌、胰腺癌等。

2.2 超适应证用药评价

34例阿帕替尼超适应证用药病例中，评价为推荐使用的有18例（52.9%），为采用阿帕替尼治疗食管癌；评价为限制使用的有6例（17.6%），包括采用阿帕替尼治疗肺癌（2例）、结直肠癌（1例）、宫颈癌（1例）、前列腺癌骨转移（1例）、胸腺癌（1例）；评价为特殊使用的有6例（17.6%），包括采用阿帕替尼治疗乳腺癌（1例）、鼻咽癌（4例）、卵巢癌（1例）；评价为不推荐使用的有4例（11.8%），包括采用阿帕替尼治疗胆囊癌（1例）、胰腺癌（1例）、肾癌（1例）、脊髓癌（1例）。具体见表2。

3 讨论

3.1 阿帕替尼超适应证用药分析

3.1.1 推荐使用 本研究表明，该院阿帕替尼的超适应证用药情况比较多见（34/83，41.0%），这可能与其抗肿瘤血管生成的作用机制及广泛开展的临床研究有关。该院阿帕替尼用于治疗食管癌（18例）评价为“推荐使用”，已有权威部门发布的诊疗规范或指南支持，包括中国医师协会/中华医学会发布的《中国食管癌放射治疗指南（2021年版）》[11]和中国临床肿瘤学会（CSCO）发布的《食管癌诊疗指南（2022年）》[12]。1例患者为食管贲门连接处腺癌，二线治疗进展后选择阿帕替尼；剩余17例患者均为晚期多发转移的食管鳞癌，经过一线、二线及以后治疗失败后选择阿帕替尼。与《食管癌诊疗指南（2022年）》[12]推荐的治疗方案相符。多项研究结果表明阿帕替尼可作为晚期食管鳞癌一线化疗失败后二线治疗的有效治疗药物[39]。所以该院18例食管癌患者使用阿帕替尼有循证医学证据支持，评价为合理。

3.1.2 限制使用 该院阿帕替尼用于治疗肺癌（2例）、结直肠癌（1例）、宫颈癌（1例）、前列腺癌骨转移（1例）和胸腺癌（1例）有相关随机对照试验（RCT）证据支持，评价为“限制使用”。Yu等[13]报道了一项阿帕替尼联合化疗治疗无驱动基因突变的晚期非小细胞肺癌（NSCLC）的RCT研究，研究纳入了33例在一线化疗后进展的、不能切除的局部晚期或晚期NSCLC患者，实验组（n＝22）接受阿帕替尼联合4个周期的多西紫杉醇或培美曲塞，对照组（n＝11）只接受4个周期的多西紫杉醇或培美曲塞，试验组和对照组的中位无进展生存期（median progression-free survival，mPFS）分别为5.47个月和2.97个月，疾病控制率（disease control rate，DCR）分别为95%和73%，客观缓解率（objective response rate，ORR）分别为27%和9%，结果表明阿帕替尼联合单药化疗是二线治疗晚期NSCLC的一种新选择。该院2例肺癌患者，其中1例为EGFR19外显子突变伴脑转移及纵膈淋巴结转移的晚期NSCLC患者，经过二线治疗进展后接受阿帕替尼抗血管靶向治疗；另外1例为EGFR基因无突变的晚期NSCLC患者，术后一线化疗后进展，二线化疗后不能耐受，给予阿帕替尼联合两个周期的重组人血管内皮抑制素（恩度）+紫杉醇（白蛋白结合型）。多项小样本研究数据显示阿帕替尼联合化疗作为二线及后线治疗可提高晚期NSCLC的DCR和ORR[40]。而进一步明确阿帕替尼在晚期NSCLC综合治疗中的用药价值和用药时机，需要更多、更大型的RCT研究，期待更多相关的疗效和安全性研究数据。结合本研究的评价标准和相关RCT研究，该院2例肺癌选择三线治疗联合阿帕替尼靶向治疗，评价为合理。Liao等[16]报道了一项阿帕替尼姑息治疗晚期结直肠癌的RCT研究，研究纳入了53例经≥2线化疗后进展的结直肠癌患者，阿帕替尼组（n＝27）和对照组（n＝26）分别给予阿帕替尼和对症治疗。中位随访时间为6.0个月，阿帕替尼组和对照组的mPFS分别为2.0个月和1.1个月[HR 3.88（95%CI：1.91～7.88，P＜0.001）]；DCR分别为70.4%和26.9%（P＝0.002）。该院1例晚期结直肠癌继发腹腔转移患者，经过二线化疗后进展且不能耐受，选择阿帕替尼靶向治疗有循证医学证据，评价为合理。Guo等[18]报道了一项阿帕替尼联合化疗或化疗同步近距离放疗（concurrent chemo-brachytherapy，CCBT）治疗宫颈癌的RCT研究，研究纳入了52例初治或复发的宫颈癌患者，阿帕替尼组（n＝28）给予初治患者阿帕替尼联合化疗（卡铂+紫杉醇），给予复发患者阿帕替尼联合CCBT，对照组（n＝24）给予初治患者化疗（卡铂+紫杉醇），给予复发患者CCBT。中位随访时间为14.0个月，阿帕替尼组和对照组的mPFS分别为10.1个月和6.4个月[HR 0.44（95%CI：0.25～0.78，P＜0.01）]；ORR分别为64.3%和33.3%（P＜0.05）。该院1例ⅢB期宫颈癌患者，一线治疗给予单纯放疗后腹膜后淋巴结转移，二线治疗行阿帕替尼靶向治疗联合姑息性放疗。多项研究表明，阿帕替尼联合同步放化疗可提高中晚期宫颈癌患者治疗效果，不良反应可耐受，值得临床推广，以后需开展更多、更大规模临床试验以观察其远期疗效和安全性。该患者二线治疗选择阿帕替尼有循证医学证据支持，评价为合理。赵凤等[21]报道了阿帕替尼联合立体定向放疗（SBRT）治疗前列腺癌骨转移的RCT研究，研究纳入29例前列腺癌骨转移患者，对照组（n＝10）予SBRT治疗骨转移部位，试验组（n＝19）除放疗外加用阿帕替尼250 mg·d-1，试验组平均疼痛评分变化优于对照组，试验组患者血清前列腺特异性抗原（PSA）下降50%以上，优于对照组。朱家伦等[22]报道了二氯化锶联合阿帕替尼治疗前列腺癌骨转移的RCT研究，研究纳入80例前列腺癌骨转移患者，对照组（n＝40）单纯给予二氯化锶（89SrCl2）治疗，联合组（n＝40）采用89SrCl2联合阿帕替尼治疗，治疗后联合组的临床总有效率明显高于对照组（92.5%vs72.5%；P＜0.05），联合治疗后骨转移灶数量[（4.09±0.42）vs（4.88±0.96）]和疼痛评分[（3.14±0.76）vs（4.31±0.84）]均低于对照组（P＜0.001），Karnofsky评分高于对照组[（74.42±2.72）vs（67.46±3.25）]。治疗后联合组患者的血清PSA水平低于对照组[（17.25±6.62）vs（21.09±7.65）；P＜0.01]，提示89SrCl2联合阿帕替尼治疗前列腺癌骨转移临床疗效显著，安全性高，且可显著抑制癌细胞增殖和转移，值得临床推广使用。Zhao等[23]报道了阿帕替尼联合放疗治疗前列腺癌骨转移的多中心研究，治疗组（n＝20）为阿帕替尼联合放射治疗，对照组（n＝10）为单纯放射治疗，治疗组相较于对照组，疼痛控制水平和持续时间均有显著改善，治疗组中12例患者PSA下降≥50%，6例患者病情稳定。上述3项RCT提示，阿帕替尼可使前列腺癌骨转移患者在临床治疗中获益。骨骼是前列腺癌最主要的转移部位，超过70%的晚期前列腺癌患者会发生骨转移和骨相关事件（SREs）[41]。该院1例前列腺癌骨转移患者，双侧睾丸切除术后行氟他胺、比卡鲁胺内分泌治疗，效果不佳，行多西他赛联合泼尼松龙化疗五个周期，PSA升高，行放疗联合比卡鲁胺内分泌治疗和双膦酸盐抗破骨细胞治疗，PSA再度升高，给予紫杉醇（白蛋白结合型）化疗三个周期，后因不能耐受而终止，行信迪利单抗+阿帕替尼+卡培他滨一个周期联合放射治疗，患者一般情况较前平稳。该患者多线治疗效果不佳后选择联合阿帕替尼靶向治疗，有较充足的循证医学证据，结合本研究的评价标准，评价为合理。裴秀峰等[24]报道了阿帕替尼联合替吉奥治疗复发转移胸腺癌的RCT研究，研究纳入102名出现转移复发性胸腺癌患者，对照组（n＝51）采用替吉奥治疗，观察组（n＝51）给予阿帕替尼联合替吉奥治疗，观察组患者的整体治疗效果超过40%，显著高于对照组，同时观察组患者在实际的不良反应发生率方面显著低于对照组（P＜0.05）。该院1例胸腺癌伴左肺内、左侧胸膜多发转移患者，一线治疗后病情进展，二线治疗给予阿帕替尼靶向治疗。结合本研究的评价标准和相关RCT研究，二线治疗选用阿帕替尼，评价为合理。

3.1.3 特殊使用 该院阿帕替尼用于治疗乳腺癌、鼻咽癌和卵巢癌有相关SAT证据支持，评价为“特殊使用”。欧开萍等[26]报道了阿帕替尼联合紫杉醇和卡铂密集方案新辅助治疗三阴性乳腺癌（triplenegative breast cancer，TNBC）的有效性，研究纳入了16例Ⅱ～Ⅲ期TNBC患者，经阿帕替尼联合化疗后，ORR为87.5%，DCR为100%，其中包括2例完全缓解（complete response，CR）、12例部分缓解（partial response，PR），2例疾病稳定（stable disease，SD）。12例患者完成手术治疗，其中8例（66.7%）达病理完全缓解（pathologic complete response，pCR）。Hu等[27]报道了阿帕替尼治疗转移性TNBC的Ⅱ期临床研究，Ⅱa期和Ⅱb期分别评价了22例和56例TNBC患者，ORR分别为36.4%和10.7%，SD≥24周的分别占22.7%和14.3%，临床获益率（clinical benefit rate，CBR）分别为59.1%和25.0%。Hu等[28]还报道了另一项阿帕替尼治疗转移性非三阴性乳腺癌（non-triplenegative breast cancer，nTNBC）的Ⅱ期临床研究，38例患者的中位随访时间为10.1个月，mPFS为4.0个月，ORR为16.7%，DCR为66.7%，中位总生存期（median overall survival，mOS）为10.3个月。上述3项SAT提示，阿帕替尼可使晚期乳腺癌（包括TNBC和nTNBC）患者在临床治疗中获益。《小分子抗血管生成药物治疗晚期乳腺癌超说明书用药专家共识》[42]指出：综合现有的临床研究证据显示，对晚期乳腺癌患者，单用小分子抗血管生成药物，如安罗替尼、培唑帕尼和阿帕替尼或联合化疗时，展现出抗肿瘤疗效，具有一定的临床应用价值。该院1例三阴性乳腺癌患者环磷酰胺+表柔比星新辅助化疗后行左乳腺根治术，放化疗后复发，再次接受多线化疗，因不良反应无法耐受以及病情进展，后行奥沙利铂+长春瑞滨+阿帕替尼治疗。该患者经三阴性乳腺癌标准化治疗方案及多线治疗后进展及不能耐受，选择联合阿帕替尼靶向治疗，一般情况较前好转，结合本研究的评价标准和相关研究，评价为合理。Li等[29]报道了阿帕替尼治疗复发或难治性鼻咽癌的SAT研究，51例患者的ORR为31.37%，mOS为16个月，mPFS为9个月，提示阿帕替尼针对鼻咽癌有较好的疗效，支持进一步开展大样本研究。阿帕替尼维持治疗可作为转移性鼻咽癌放化疗后的一种治疗选择，能较显著延长无进展生存期，且安全性可控[43]。该院4例鼻咽癌患者经一线治疗后均复发或转移，经过二线、三线治疗后病情进展而选择阿帕替尼，结合本研究的评价标准和相关研究，评价为合理。Zhang等[30]报道了阿帕替尼治疗铂类耐药复发性上皮性卵巢癌，研究纳入28例铂类耐药上皮性卵巢癌患者。13例接受阿帕替尼作为化疗后的维持治疗，mPFS为6.0个月，mOS为11.0个月。4例患者在化疗后接受阿帕替尼姑息治疗，其中2例疾病进展，2例疾病稳定。11例单用阿帕替尼作为挽救治疗，DCR为81.8%，mPFS为3.0个月，提示阿帕替尼可能对铂类耐药复发性上皮性卵巢癌有效。该院1例卵巢癌患者经细胞减灭术联合一线化疗方案治疗后复查示腹主动脉旁并肠系膜淋巴结转移，行放疗联合二线化疗方案，患者出现不良反应和病情进展，改用阿帕替尼靶向治疗，结合本研究的评价标准和相关研究，三线治疗选择阿帕替尼，评价为合理。

3.1.4 不推荐使用 针对本研究提示的“不推荐使用”阿帕替尼的超适应证用药（胆囊癌、胰腺癌、肾癌和脊髓癌）情况，笔者检索了国内外阿帕替尼临床试验登记信息。结果发现，阿帕替尼联合其他药物治疗胰腺癌的两项临床试验正在进行，包括联合卡瑞利珠单抗的SAT（NCT04415385[44]）、联合伊立替康和替吉奥的SAT（NCT04101929[45]）。将来上述研究的结果可能会支持阿帕替尼治疗相关类型的肿瘤，但本研究基于目前的循证医学证据，尚不推荐超适应证用药。此外，阿帕替尼联合SOX方案（奥沙利铂+替吉奥）治疗胆囊癌的单中心RCT（NCT03702491）虽已于2018年10月启动，原计划于2020年10月初步完成，但目前仍无研究成果公布[46]。该院阿帕替尼用于胆囊癌、胰腺癌、肾癌和脊髓癌患者，无循证医学证据，故评价为不合理。

3.2 不良反应分析

调查显示抗肿瘤药物超适应证用药现象非常普遍，同时也引发药品安全性、有效性、医疗责任和伦理学等问题[47]，特别是超适应证使用时出现不良反应。本研究83例患者中，共有26例（占31.33%）患者发生药品不良反应，多为轻至中度可逆不良反应。最常见的不良反应为骨髓抑制（8例，累计占9.64%），主要表现为白细胞减少、贫血和血小板减少，用重组人白介素-11（巨和粒）和人粒细胞刺激因子（瑞白）皮下注射给药对症治疗。20例（累计占24.10%）患者出现消化道不良反应，表现为消化道出血、腹泻、恶心、呕吐、食欲下降，通过减量、停药、对症治疗可缓解或消失。7例（累计占8.43%）患者出现血压升高。研究[48]显示阿帕替尼常见的不良反应包括：高血压、手足综合征、蛋白尿、出血倾向、乏力、腹泻、一过性转氨酶升高、血小板减少、白细胞减少等。与本研究收集的不良反应类型基本一致。朱彩云等[49]统计了阿帕替尼单药治疗晚期恶性肿瘤的各种不良反应累计发生率，其中高血压为39%、手足综合征为32%、蛋白尿为28%、肝功能异常为27%，高于本研究的不良反应发生率，原因可能为本研究中部分患者为轻度不良反应，病程未记录。董栋等[50]研究发现阿帕替尼组患者手足综合征、血压升高的发生率高于常规化疗组，因而临床医师在应用阿帕替尼时应格外关注这两类不良反应发生的风险。

4 结论

综上，该院阿帕替尼的超适应证用药比较多见，且存在“不推荐使用”情况，需要加以规范。从医院层面，抗肿瘤药物特别是新型抗肿瘤药物超适应证用药应遵循无替代、有证据、非试验、获批准、有知情、可监控六原则；按照国家卫生健康委印发的《抗肿瘤药物临床应用管理办法（试行）》的文件要求，结合本研究阿帕替尼超适应证用药的推荐级别，针对临床医师不同级别用药的处方权限进行管理；并结合阿帕替尼上市后临床研究的进展，对阿帕替尼超适应证用药的评价工作进行及时调整；定期对本机构抗肿瘤药物相关的医师、药师、护士进行抗肿瘤药物临床应用知识培训并进行考核；将抗肿瘤药物不良反应，尤其是新型抗肿瘤药物不良反应报告纳入医疗质量考核体系，定期分析和报告新型抗肿瘤药物不良反应的动态和趋势；制订抗肿瘤药物使用应急预案，对出现严重不良反应的，要及时启动应急预案。从操作层面，设立处方前置审核小组，对临床合理用药实行“机审”加“人审”双重审核，判断用药合理性，保证患者的用药安全[51]；对抗肿瘤药物超适应证用药知情同意进行信息化管理，简化流程，提高可操作性；临床医师、护理人员和临床药师应当密切随访患者的用药相关毒性，并及时上报不良反应，尤其是严重的和新发现的不良反应，保障肿瘤患者的用药安全及临床获益。