2例患者因药物致QT间期延长的用药分析

刘丛丛，刘越群（北大医疗鲁中医院，山东 淄博 255400）

QT间期是一种广泛使用的心室复极的测量方法[1]。QT间期延长是由心室肌细胞复极相关的离子通道以及蛋白的结构和功能异常引起的。QT间期延长可引发室性心动过速，严重者可致尖端扭转型室性心动过速，引发晕厥甚至猝死[2]。某些药物可致心脏QT间期延长，甚至尖端扭转型心动过速或室性心动过速[3]，常见的药物有抗心律失常药物（索他洛尔、伊布利特等），以及抗菌药物（喹诺酮类、大环内酯类等）、抗精神病药物（氯丙嗪、硫利达嗪、氟哌啶醇等）和抗肿瘤药物等[4]。本文通过对2例因药物引起的QT间期延长病例进行分析，旨在探讨引起QT间期延长的危险因素和药物作用机制以及临床药师在治疗中应发挥的作用。

1 病例资料

患者1，女，33岁，主因“间断晕厥10余年，加重10日”入院。患者自10年前出现心悸晕厥，伴小便失禁，持续1 min后恢复，就诊于当地医院给予心电监护示：室速发作，QT间期延长，诊断为“长QT间期综合征，尖端扭转型室性心动过速”，给予药物治疗后好转出院。7年前患者再次发作，症状同前，就诊于当地医院给予药物治疗后好转。后患者未再发作类似症状，定期查QT间期均在正常范围。10 d前，患者出现咳嗽症状，无发热、咳痰等症状，于当地诊所给予青霉素治疗后无缓解，当日更换为左氧氟沙星治疗，用药后患者出现晕厥，就诊于当地医院。入院后患者先后发作3次室速，持续约5～15 s后自行转复。后再发室颤伴晕厥，行胸外心脏按压后转复为窦律。为求进一步治疗，转入我院。既往否认高血压、糖尿病及肝炎病史，有猝死家族史，母亲年轻时去世。入院诊断：尖端扭转型室性心动过速、长QT间期综合征。

入院第1日，查体T 36.3℃，P 72次·min-1，R14次·min-1，BP 111/67 mmHg（1 mmHg＝0.133 kPa）。查体未见阳性体征。血常规检查示：白细胞计数6.4×109·L-1、血红蛋白127 g·L-1、血小板计数232×109·L-1。离子检查示：钙2.55 mmol·L-1，钠135.96 mmol·L-1↓，钾3.92 mmol·L-1，镁0.81 mmol·L-1。心肌酶谱、肝肾功能、凝血功能、甲状腺功能等未见明显异常。心电图示：窦性心律，QT间期延长（516 ms）。给予酒石酸美托洛尔片25 mg tid+门冬氨酸钾镁片2片 tid口服治疗。给予患者利多卡因试验，过程中可见QTc缩短：基础QTc 573 ms→QTC 525 ms，T波形态未见明显变化，考虑利多卡因阳性。入院第2日，离子检查示：钙2.51 mmol·L-1，钠135.93 mmol·L-1，钾3.86 mmol·L-1，镁0.84 mmol·L-1。加用给予氯化钾缓释片1 g tid+美西律100 mg tid+普萘洛尔10 mg tid治疗。入院第3日，加用门冬氨酸钾镁片3片 tid+盐酸氨溴索分散片60 mg tid治疗。维持离子水平镁1 mmol·L-1左右，钾4.5 mmol·L-1。入院第6日，离子检查示：钠139.63 mmol·L-1，钾4.03 mmol·L-1，镁0.86 mmol·L-1。行运动平板试验示运动中及运动后未见心律失常，直立倾斜试验示阴性。患者病程中反复发作室速等恶性心律失常，有植入型心律转复除颤器（ICD）植入指征，反复与家属沟通，家属均拒绝。美西律加量至150 mg bid，其余治疗药物不变。入院第11日，查体同前，未诉明显不适。离子检查示：钠134.8 mmol·L-1↓，钾4 mmol·L-1，镁0.85 mmol·L-1。患者病情稳定，一般情况可，予以出院，嘱患者出院后继续口服门冬氨酸钾镁片+氯化钾缓释片+盐酸美西律片+盐酸普萘洛尔片药物治疗。

患者2，女，29岁，因“发作性心悸、黑朦、头晕1年”入院。患者1年前服用诺氟沙星数日后出现于平地步行的10 m时突发心悸、黑朦，伴头晕、恶心、干呕，无意识丧失、四肢抽动、手脚麻木等不适，2 min后患者症状好转，无乏力等遗留症状，就诊于外院，自诉心电图及血生化未见明显异常。就诊于当地医院，颅脑CT未见明显异常，考虑“焦虑症”，间断服用曲唑酮、氟哌噻吨美利曲辛、佐匹克隆等药物治疗，每周发作1～2次。6个月前患者加用艾司西酞普兰1 d后出现心悸、黑朦、头晕伴头痛、恶心，全身过电感，尿意明显，自感心率快、濒死感，持续约15 s，心前区不适持续数小时，就诊于当地医院，心电图示：窦性心律，心率（HR）107次·min-1，QTc 477 ms，电解质未见异常，考虑“焦虑症”，嘱患者继续口服艾司西酞普兰。1个月前患者再次服用艾司西酞普兰后又出现上述症状发作，程度较前剧烈，持续约15～20 s，就诊于当地医院行心电图示：窦性心律，偶发房性期前收缩，HR 56～128次·min-1，QTc 503 ms，血钾4.05 mmol·L-1。后就诊于当地医院，考虑“焦虑症”，将艾司西酞普兰剂量加量后患者再次出现上述症状，程度同前。10 d前患者就诊于我院，诊断为长QT间期综合征，给予比索洛尔、氯化钾缓释片等药物治疗后症状好转，2 d前患者为求进一步治疗收入我院。既往史否认其他疾病。有晕厥、猝死家族史。入院诊断为：先天性长QT间期综合征可能性大、焦虑状态。

入院第1日：查体T 36℃，P 81次·min-1，R 16次·min-1，BP 107/69 mmHg。其余查体未见阳性体征。血常规检查示：白细胞计数7.5×109·L-1、血红蛋白129 g·L-1、血小板计数211×109·L-1。离子检查示：钙2.47 mmol·L-1，钠141.24 mmol·L-1，钾4.24 mmol·L-1，镁0.84 mmol·L-1。其余检查未见明显异常。心电图示：窦性心律，QT间期延长（506 ms）。超声心动图：左室射血分数（LVEF） 69.8%，右室收缩功能正常，三尖瓣轻度反流。患者家族多人有晕厥及猝死病史，考虑患者长QT间期综合征可能性大，给予停用比索洛尔和抗抑郁药物。加用氯化钾缓释片。给予患者利多卡因试验，过程中可见QTc缩短：基础QTc 491 ms→QTC 438 ms，利多卡因试验阳性。入院第2日：患者仍焦虑、入睡困难，临床药师建议加用劳拉西泮片0.5 mg qn。行平板运动试验，示运动中及运动后未见心律失常，直立倾斜试验示阴性。入院第3日，考虑患者先天性长QT间期综合征可能性大，完善基因检测。加用美西律100 mg tid。入院第6日，查体同前，离子检查示：钙2.36 mmol·L-1，钠137.85 mmol·L-1，钾3.62 mmol·L-1，镁0.86 mmol·L-1。将美西律加量至150 mg tid，加用普萘洛尔10 mg bid。入院第11日，患者一般情况可，治疗好转出院。嘱患者院外继续服用美西律+普萘洛尔+氯化钾缓释片治疗。

2 讨论

2.1 关联性分析

对本文报道的2例患者QT间期延长与用药进行相关性分析。患者1，有心悸晕厥病史10余年，发作时心悸，后出现晕厥伴小便失禁，大约持续1 min后意识恢复。先后于3年前和7年前发作过2次。后患者未再发作类似症状，定期查QT间期均在正常范围。10 d前因咳嗽使用左氧氟沙星后，出现晕厥、室速等症状频繁发作，共发作5次。患者2，1年前服用诺氟沙星数日后突发心悸、黑朦，伴头晕、恶心等不适，2 min后好转。后分别于8个月前和6个月前2次发作头晕、心悸、胸闷伴视物模糊、大汗症状，持续约10 s，后持续乏力。追溯患者3次发病，分别于应用诺氟沙星及艾司西酞普兰后发作。1个月前患者再次服用艾司西酞普兰后又出现上述症状发作，程度较前剧烈，持续约15～20 s。后就诊于当地医院，将艾司西酞普兰剂量加量后患者再次出现上述症状发作。对本文2例病例所用药物与长QT间期综合征的关联性进行评价，患者均在服用诺氟沙星或艾司西酞普兰后出现心悸、晕厥等症状，心电图示QT间期延长，出现不良反应与用药之间有时间先后关系；QT间期延长为诺氟沙星和艾司西酞普兰已知的不良反应之一，患者1此次发病后未再使用上述药物。患者2在进行艾司西酞普兰药物剂量加大时，再次发作QT间期延长。2位患者均存在先天性长QT间期综合征，家族有猝死早亡史，具有高危因素。2位患者住院前未服用其他特殊药物，无其他特殊治疗，此事件无法用合并用药的作用、患者病情的进展、其他治疗的影响来合理解释。根据《药品不良反应报告和监测管理办法》中药品与不良反应关联性评价的标准：2例患者服用诺氟沙星和艾司西酞普兰与出现的QT间期延长、心悸、晕厥反复发作的关联性评价为很可能。根据诺氏（Naranjo’s）评估量表[5]进行关联性分析，结果见表1。病例1评分为5分，考虑患者QT间期延长、尖端扭转型室性心动过速由服用左氧氟沙星诱发。病例2中诺氟沙星评分为7分，考虑该患者心悸、黑朦由药物诱发。艾司西酞普兰评分为8分（见表2），考虑该患者发作QT间期延长由艾司西酞普兰诱发。

表1 患者1诺氏药物不良反应评估表

表2 患者2诺氏药物不良反应评估表

2.2 国内外文献分析及作用机制

QT间期反映心室去极化和复极化所需的时间。QT间期延长的主要原因是心室肌动作电位时间的延长[6]。我国目前尚无定义QT间期延长的统一标准。美国心脏协会/美国心脏病学学会2010年发表的院内获得性长QT间期综合征防治建议中推荐，QTc正常值男性为470 ms，女性为480 ms。不论女性还是男性，QTc＞500 ms都属于明显的异常[7]。引起QT间期延长危险因素主要有：使用或合用延长QT间期的药物、高龄、心脏疾病、电解质紊乱、先天性长QT间期综合征家族史等。药物导致的QT间期延长的产生主要由于药物对快钾通道的阻断，引起外向钾电流的减少，导致动作电位3期快速复极延迟，可增加患者发生尖端扭转型室性心动过速的风险。

在临床上，因药物引起患者出现QT间期延长的案例有很多，且具有潜在的致死危害，已经引起医学界的重视和关注。冉拓耀等[8]报道1例患者服用哌柏西利胶囊后出现QT间期延长不良反应。唐文诚等[9]报道了1例患者服用西酞普兰后出现QTc间期延长的不良反应。李陆等[10]回顾性分析了国内外关于喹诺酮类药物致QT间期延长的病例报道38篇，结果显示不良反应出现的时间平均在用药后32.7 h，QT间期平均延长147 ms，64%的患者出现了尖端扭转型室性心动过速。

喹诺酮类药物导致QT间期延长的作用机制说法不一。有些学者认为，喹诺酮类药物通过干扰HEGR基因来达到阻断心脏电压门控通道IKr、延长QT间期作用[10]。另有学者认为[11]，喹诺酮类药物引起QT间期延长的发病机制是在K+、Na+、Ca2+离子通道共同作用下实现的，即：①药物阻断心肌细胞K+通道，心肌细胞动作电位延长，QT间期延长；② 增加心肌细胞Na+和Ca2+的内流，延长动作电位时间，QT间期延长。喹诺酮类药物致QT间期延长的不良反应与患者年龄、性别及合并疾病等因素有关，选用该类药物前，临床药师应充分评估患者的风险与获益，给予医师合理化用药建议并对患者实施用药监护。

西酞普兰是选择性5-羟色胺再摄取抑制剂（SSRI），能阻断心脏HERG基因编码的K+通道，延长动作电位的时程，引起QT间期延长和尖端扭转型室性心动过速风险升高[12]。美国FDA曾2次对艾司西酞普兰可能导致QTc延长和尖端扭转型室性心动过速发出警告[13-14]，英国MHRA和加拿大卫生部随后也发布了关于西酞普兰诱导QT间期延长的警告[15-16]。西酞普兰导致的QT间期延长可能与药物剂量有关[17]，美国FDA警告氢溴酸西酞普兰最高剂量不可高于40 mg·d-1，我国艾司西酞普兰说明书明确指出65岁以上的老年患者，最大剂量不应超过10 mg·d-1。

2.3 药物致QT间期延长治疗建议

药物引起QT间期延长时，首要措施是立即停止可能诱发的药物。静脉注射硫酸镁是用于药物获得性长QT间期综合征的一线药物，其机制可能与激活Na+/K+-ATP酶，使细胞内K+浓度增加有关。无论患者血清镁的水平如何，都应立即静脉给予硫酸镁，首选以硫酸镁1～2 g加入5%葡萄糖液稀释至10 mL，5～20 min静脉注射。获得性长QT间期综合征致尖端扭转型室性心动过速时往往合并低血钾，药物和低血钾协同可使尖端扭转型室性心动过速的发生率增加，故需补钾。《获得性长QT间期综合征的防治建议》[18]（2010年）中指出，建议将血钾水平保持在4.5～5.0 mmol·L-1。

3 小结

有潜在的延长心脏QT间期作用的药物，并不意味着临床中就不能使用这些药物，使用前应对患者进行风险-效益评估。给患者开具此类药物时，尤其是有心脏病病史、高龄和女性患者，需定期进行心电图或24 h动态心电图监测。一旦发生QT间期延长等不良反应，应立即停止可疑药物，选择替代药物治疗。进行连续的QTc间期监测，注意钾离子、镁离子等水平。针对患有基础心脏疾病的高危患者，临床药师应仔细筛选治疗药物。用药后实施药学监护，对患者及家属进行用药教育，避免不良反应的发生。