13例PD-1抑制剂致免疫性肺炎病例分析

程晟，温爱萍，董怡文，余俊先，李哲，李新刚（首都医科大学附属北京友谊医院药学部，北京 100050）

程序性死亡受体1（PD-1）是一种由T细胞、B细胞和自然杀伤细胞等免疫细胞表达的受体。PD-1与其配体程序性死亡-配体1（PD-L1）结合可直接抑制肿瘤细胞的凋亡，促进外周效应T细胞耗竭，同时促进效应T细胞转变成调节性T细胞[1-2]。PD-1抑制剂作为一种新的肿瘤治疗方式已显示出了巨大的优势和潜力。但PD-1抑制剂可以导致免疫相关不良反应，主要包括皮肤、肺、内分泌、血液、肝脏、肾脏、肌毒性等。研究数据表明，PD-1抑制剂导致所有级别的免疫性肺炎发生率为3.6%，重症肺炎发生率为1.1%[3-4]。免疫相关性肺炎可以造成治疗的中断，甚至威胁患者生命，需要临床医务人员予以重视。笔者总结了我院近4年确诊免疫性肺炎的出院患者，对病例临床特点和药学监护点进行了分析，以期为医师和药师开展用药安全管理工作提供依据。

1 资料与方法

1.1 病例资料

利用医院信息系统检索首都医科大学附属北京友谊医院2019年1月1日—2022年12月31日期间诊断为免疫性肺炎的出院患者。纳入标准：病程中使用过PD-1抑制剂；诊断为免疫相关性肺炎且随访3个月以上者；病历资料齐全。排除标准：使用PD-1抑制剂前诊断为间质性肺炎者。

查阅患者病历，详细记录患者基本情况、临床诊断、既往病史、PD-1抑制剂具体品种、用法用量、并用抗肿瘤药物、临床症状、影像学检查（胸部CT）、实验室检查（确诊时血氧分压）及预后情况等。分析病例特点和药学监护要点。

1.2 药品不良反应关联性评价标准

使用国家药品不良反应监测中心制订的因果判断准则评价因果关系。具体为：① 用药与药品不良反应（ADR）/药品不良事件（ADE）的出现有无合理的时间关系?② 反应是否符合该药已知的ADR类型?③ 停药或减量后，反应是否消失或减轻?④ 再次使用可疑药品是否再次出现同样ADR/ADE?⑤ADR/ADE是否可用并用药的作用、患者病情的进展、其他治疗的影响来解释。①②③④是，⑤否，评价为肯定；①②③是，④未再次使用，⑤否，评价为很可能；①②③存疑，④未再次使用，⑤否，评价为可能。

1.3 统计学方法

采用SPSS 20.0统计软件进行统计学处理，计量资料以均数±标准差（±s）表示。

2 结果

2.1 基本情况

共纳入使用PD-1抑制剂后诊断为免疫性肺炎的患者13例，其中男性11例，女性2例。平均年龄为（65.77±8.33）岁。原发病方面，所有患者均为实体器官肿瘤，其中非小细胞肺癌6例，小细胞肺癌1例，原发性肝癌3例，食道癌1例，胃癌1例，直肠癌1例。

既往病史方面，4例患者合并有两种慢性疾病，8例患者患有1种慢性疾病，1例患者既往体健。并发症包括：肺气肿（3例），慢性支气管炎（2例），糖尿病（3例），高血压（4例），慢性乙型肝炎（2例），慢性阻塞性肺疾病（1例），肾透明细胞癌（1例）。

2.2 免疫性肺炎的临床特点

药品不良反应关联性评价结果：3例为可能，10例为很可能。最常见的诱发药物为卡瑞利珠单抗，共6例。13例患者从开始使用PD-1抑制剂治疗到确诊免疫性肺炎时间，最长为11个周期，最短为首次用药后即出现相应症状，平均为（5.15±2.80）周期。患者主诉主要为喘憋，共6例，占46.15%；咳嗽及咳痰的3例，占23.08%；没有明显主观症状的5例，38.46%。实验室检查方面，7例患者血气分析示低氧血症，占53.85%；5名患者未行血气分析。影像学检查方面，以双肺多发磨玻璃影为主，共12例，占92.31%。具体见表1。

表1 13例免疫性肺炎的临床特点Tab 1 Clinical characteristics of 13 of immune-related pneumonia

2.3 治疗及转归

所有患者均予糖皮质激素治疗。1例患者给予静脉滴注地塞米松5 mg，疗程5 d。7例患者给予静脉滴注甲泼尼龙治疗后改为口服糖皮质激素。5例直接使用口服糖皮质激素。口服给药使用甲泼尼龙的10例；使用泼尼松的2例。13例患者糖皮质激素的平均疗程为（27.38±16.46）d。

所有患者给予糖皮质激素后，临床症状均明显好转。所有患者治疗3个月后复查胸部CT，1例患者磨玻璃影消失；12例遗留有磨玻璃影，其中10例较前好转，2例较前无明显变化。13例患者中，3例患者未停用PD-1抑制剂，症状好转后继续PD-1抑制剂治疗的1例，停药后改为其他抗肿瘤方案的9例。具体见表2。

表2 13例免疫性肺炎治疗及转归Tab 2 Management and outcome of 13 of immune-related pneumonia

3 讨论

3.1 免疫性肺炎的关联性评价

本研究纳入的13例患者，使用PD-1抑制剂与影像学改变、临床症状出现的时间关系明确。并用的化疗药物，如铂类、紫杉醇、吉西他滨、培美曲塞等主要不良反应为骨髓抑制、消化道反应、肝肾毒性等；小分子靶向药物，如安罗替尼、瑞戈非尼、阿帕替尼等，主要不良反应为皮肤反应、出血、高血压等。13例患者在原发肿瘤稳定的情况下，出现呼吸道症状和间质性病变的影像学改变；且所有咳嗽患者均使用抗菌药物进行经验治疗无效。无论停用PD-1抑制剂与否，给予糖皮质激素治疗后，患者咳嗽、咳痰、喘憋症状均有明显好转。综合上述依据，根据国家药品不良反应监测中心制订的因果判断准则评价，考虑3例未停用PD-1抑制剂患者药品不良反应的关联性为“可能”，其余10例患者肺炎与PD-1抑制剂的关联性为“很可能”。

3.2 免疫相关性肺炎发生风险和机制

免疫相关性肺炎是免疫检查点抑制剂治疗肿瘤患者最危险的不良反应之一。2009年至2018年，世界卫生组织药物预警数据库报告了613起致命的免疫检查点抑制剂不良事件，其中抗 PD-1/PD-L1相关死亡病例原因大多来自肺炎（333 例，占 35%）[5]。一项包含8642例患者的荟萃分析中[6]，治疗组为PD-1或PD-L1抑制剂，对照组为化疗组，所有级别免疫性肺炎发生率的风险比（odds ratio，OR）为6.63。免疫相关性肺炎可能的机制如下：① PD-1/PD-L1抑制剂上调免疫功能，可能导致免疫耐受的破坏[7]；② 肿瘤组织和正常组织有相似或相同的抗原[8-10]；③ 活化的T 细胞攻击正常细胞或浸润正常组织、自身抗体活性增加、炎性细胞因子增加等[11]。

3.3 给药方法和发生时间

本研究中，所有患者给药方法均遵循药品说明书中推荐的用法用量，无超量及滥用的情况。目前，免疫性肺炎与用药剂量是否有关尚无明确证据。分析患者平均发病时间，治疗5周期及以上患者为8例，占61.54%。既往临床观察中，发生免疫性肺炎患者的治疗周期差别较大，在1～33周期，平均为8周期[12]。说明临床应用PD-1抑制剂早期监测胸部CT没有改变者，仍需持续观察；出现咳嗽、喘憋症状的患者应予以重视。

3.4 临床表现和影像学特点

本研究结果显示，38.46%的患者没有任何不适主诉，但胸部CT均提示磨玻璃影。提示免疫性肺炎起病时具有一定隐匿性。建议临床使用PD-1抑制剂期间不管有无相关症状，应定期监测胸部CT，以便及时发现免疫相关性肺炎。免疫相关性肺炎最常见的症状包括呼吸困难、咳嗽、胸痛和发热[13]。本研究结果显示，喘憋、咳嗽为常见症状。免疫相关性肺炎患者胸部CT可以表现为非特异性间质性肺炎、过敏性肺炎、急性间质性肺炎[14]。本研究中所有患者均出现单侧或双侧肺部磨玻璃影；完成血气分析的患者中，7例患者存在低氧血症，提示临床对于有明显症状的患者，应及时给予吸氧或通气支持，以避免发展为呼吸衰竭。

3.5 干预措施与转归

本研究中大部分患者确诊后，停用了PD-1抑制剂。其中病例1，评估严重程度为G1，没有暂停PD-1抑制剂治疗；病例9、病例10有明显喘憋，评估严重程度为G2没有暂停PD-1抑制剂治疗。建议临床遵循指南建议，发生免疫性肺炎的患者，均暂停免疫治疗。其中G1级患者，在3～4周后复查胸部CT及肺功能，如影像学好转，密切随访并恢复治疗；G2级患者暂停PD-1抑制剂治疗，直至降至G1后进行评估。G2及以上级别免疫性肺炎转归后，部分患者可考虑继续行PD-1抑制剂治疗[13]。重启治疗的患者应密切监测症状和影像学变化，避免用药风险。

本研究中所有患者确诊后均采用糖皮质激素治疗。CSCO指南建议：肺毒性G1患者无需使用糖皮质激素；G2静脉滴注甲泼尼龙1～2 mg/（kg·d），治疗48～72 h后，若症状改善，激素在4～6周内按照每周5～10 mg逐步减量；若症状无改善，可加用英夫利昔单抗或吗替麦考酚酯，或静脉注射人免疫球蛋白。本研究未出现严重程度G3及以上的病例。但糖皮质激素治疗剂量、疗程差异大，相对不规范。例如所有G1患者均使用了糖皮质激素；部分G2患者仅使用了口服糖皮质激素，或仅使用静脉注射糖皮质激素。提示临床药师可以参与免疫性肺炎患者的药学监护，为临床提供符合指南的治疗方案，并对患者的用药和转归情况进行随访，增加治疗的有效性。