基于数据挖掘探讨中医药防治糖皮质激素不良反应用药规律

郭楠 ，杨波 ，刘虹汝 ，李陈夕 ，樊平

1.陕西中医药大学，陕西 咸阳 712046； 2.陕西省中医医院，陕西 西安 710000

糖皮质激素是由肾上腺皮质分泌的类固醇激素[1]，具有调节体内糖、蛋白质、脂肪代谢及免疫功能等作用，临床多应用于严重感染或炎症、免疫相关疾病、局部治疗、抗休克治疗等。但长期、大剂量及不适当使用均可能导致严重不良反应和多种并发症，如医源性肾上腺皮质功能亢进（如满月脸、水牛背、皮肤变薄、多毛、水肿、低血钾、高血压、糖尿病等）、诱发或加重感染、消化系统并发症、心血管系统并发症、骨质疏松、肌肉萎缩、伤口愈合迟缓、糖尿病、激素性青光眼等[2-5]。临床实践中发现，使用糖皮质激素治疗时联合中药可在一定程度上避免或减轻激素不良反应、减少激素用量并提高临床疗效[6]。本研究借助数据挖掘技术对数据库中所发表的文献进行统计分析，探析中医药防治糖皮质激素不良反应的用药规律，为临床遣方用药提供参考。

1 资料与方法

1.1 数据来源与检索策略

以“糖皮质激素”“副作用”“副反应”“不良反应”“中医”“中药”“中西医”为主题词与自由词组合，通过中国知网（CNKI）、万方数据知识服务平台（Wanfang Data）、维普中文期刊服务平台（VIP）、中国生物医学文献服务系统（SinoMed）进行检索。以CNKI 为例，检索式为：（SU=糖皮质激素）AND（SU=副作用OR SU=副反应OR SU=不良反应）AND（SU=中医OR SU=中药OR SU=中西医）。检索时间范围为建库至2022年11月。

1.2 文献筛选标准

纳入标准：①临床随机对照研究；②以服用中药或中成药为主，可联合其他治疗方式；③观察指标有激素不良反应且差异有统计学意义（P＜0.05）或试验组激素不良反应例数少于对照组；④中药处方完整，用药明确。

排除标准：①用药经验、个案报道、综述、动物实验等文献；②方药组成不完整或为单味药；③除口服外其他用药方式；④试验组与对照组激素不良反应无差异或均未发生。

1.3 数据录入与规范

文献去重并筛选后，根据纳入文献提取处方药物及中医证型，建立数据库。基础方进行加减只保留基础方，重复方剂仅录入1首。数据录入后由双人交叉核对，以确保数据准确性。参照2020年版《中华人民共和国药典》[7]和《中药学》[8]对纳入处方药物名称及性味归经进行规范化处理，同一药物因习惯或地域不同具有多种名称者进行统一，如“元参”规范为“玄参”，“枫斗”规范为“石斛”，“仙灵脾”规范为“淫羊藿”，“山茱萸”规范为“山萸肉”等；因炮制方法致功效差异较大的分别录入，如“生地黄”和“熟地黄”。根据《中医诊断学》[9]对纳入的中医证型进行规范统一，如“阴虚内热证”合并到“阴虚火旺证”，未收录的证型按文献原文记录。

1.4 数据分析

使用Excel2019对纳入研究的中医证型、药物及其性味归经进行统计分析；使用SPSS Modeler 18.0 的Apriori算法对药物进行关联规则分析，构建“数据源（Excel表）-类型-Apriori算法”关联规则数据流，设置支持度≥20%、置信度≥80%、提升度＞1、最大前项数为2。其中，支持度指A药和B药同时使用的概率；置信度指在使用A药的前提下，B药同时被使用的概率；提升度＞1表明该关联规则有实际价值，否则表明该规则无效。使用SPSS Statistics 19.0对高频药物进行系统聚类分析，采用组间联接法，区间相似性选用Pearson相关系数，绘制聚类分析谱系图，归纳新的聚类组。

2 结果

2.1 文献检索结果

根据检索策略初步检索到相关文献763篇，依据纳入和排除标准，通过初筛、复筛最终纳入152篇文献，提取处方147首。文献筛选及处方纳入流程见图1。

图1 中医药防治糖皮质激素不良反应文献筛选及处方纳入流程

2.2 中医证型

纳入文献中107篇进行了辨证分型，涉及136例。经归纳分析，虚证例数（88例）最多，其次为虚实夹杂证（29例）、实证（19例）。其中阴虚火旺证（31例，22.79%）和脾肾亏虚证（24例，17.65%）占比最高。见表1。

表1 147首中医药防治糖皮质激素不良反应处方中医证型分布

2.3 用药频次

纳入处方共涉及189味中药，累计用药1 451次，20 味中药使用频次＞20，前5 味依次是茯苓（69 次，46.94%）、黄芪（62 次，42.18%）、生地黄（61 次，41.50%）、甘草（53 次，36.05%）、牡丹皮（52 次，35.37%），见表2。

表2 147首中医药防治糖皮质激素不良反应处方高频用药（前20位）

2.4 药物性味归经

对纳入处方的189味药物的性味归经频次进行统计，药性以寒性（622 次，42.87%）、温性（415 次，28.60%）、平性（337 次，23.23%）为主，其次为凉性、热性，见表3；药味以甘味（938次，43.59%）、苦味（597次，27.74%）、辛味（354次，16.45%）为主，其次为酸味、涩味、咸味，见表4；药物归经以肾经（735 次，19.30%）、肝经（727 次，19.09%）、脾经（590次，15.49%）为主，见表5。

表3 147首中医药防治糖皮质激素不良反应处方药物药性分布

表5 147首中医药防治糖皮质激素不良反应处方药物归经分布

2.5 关联规则分析

使用SPSS Modeler 18.0软件对纳入处方的药物进行组方关联规则分析，设置支持度≥20%、置信度≥80%、提升度＞1、最大前项数为2，共得到11条药物关联规则，见表6。其中，置信度＞90%的药物组合有3组，分别为“茯苓→山萸肉+山药”“山药→山萸肉+茯苓”“茯苓→山萸肉+牡丹皮”；支持度＞25%的2组药对为“茯苓-山药”和“茯苓-泽泻”。药物关联规则网络见图2。

表6 147首中医药防治糖皮质激素不良反应处方药物关联规则（支持度≥20%，置信度≥80%）

图2 147首中医药防治糖皮质激素不良反应处方药物关联规则网络

2.6 聚类分析

使用SPSS Statistics 19.0软件对高频药物（前20位）进行聚类分析，聚类树状图见图3。变量间相似性测度选择Pearson相关系数为23的位置，可得到3个聚类方，见表7。

表7 147首中医药防治糖皮质激素不良反应处方高频药物聚类方

图3 147首中医药防治糖皮质激素不良反应处方高频药物聚类树状图

3 讨论

糖皮质激素作用广泛而复杂，临床多谨遵“始量足、减量缓、维持长”的用药原则，但仍无法避免不良反应发生，可涉及消化、心血管、骨骼、神经、内分泌等多个系统，西医多以对症治疗为主。内源性糖皮质激素似“少火”“生理之火”，有少火生气、扶正祛邪之功；大量外源性糖皮质激素似“壮火”“纯阳之品”“病理之火”，有壮火食气、戕害人体之过[10-11]。《内经知要》言：“阳和之火则生物，亢烈之火则害物。”外源性糖皮质激素辛甘大热，助阳生热、煎耗人体气血阴津，打破人体“阴平阳秘”状态，进而发生一系列不良反应。随着临床对糖皮质激素的不断认识，发现调控糖皮质激素分泌的下丘脑-垂体-肾上腺轴（HPA轴）与中医的“肾”有一定相似之处，二者共同维持人体稳态及阴阳平衡[12]，故中医药在防治糖皮质激素不良反应过程中多分阶段论治，从肾出发[13-14]。

中医证型统计发现，出现激素不良反应患者以虚证居多，其次为虚实夹杂证、实证。虚证中，常见证型为阴虚火旺证、脾肾亏虚证；虚实夹杂证中最常见的是气阴两虚证兼湿/痰/瘀/热；实证中，热毒炽盛证最为常见。使用激素初始阶段，足量摄入导致机体出现阳热之象，但此时正气尚可，临床表现尚不明显，未能引起足够重视，故阳热等实证较少；大剂量长期应用后，阳热蓄积，灼伤阴液，激素不良反应表现最为明显，出现阴虚火旺之象，临床较易发现，故阴虚火旺证最多；激素减量阶段阳热之品逐渐撤退，阴液已伤日久，阳无以化生，开始出现阴阳俱虚之象。由于激素的“阳热”之性及疾病迁延日久，耗气伤阴，在不同阶段往往伴随水湿、瘀血等病理产物[15]。此外还发现，证型呈现多样化，这可能与糖皮质激素应用于不同疾病产生不同的不良反应有关，如激素“壮火”暗耗阴精，骨髓生化乏源，故出现骨质疏松；阳盛则肾内元阴元阳失调，脾为太阴湿土，主四肢，叶天士认为“太阴湿土，得阳健运”（《临证指南医案》），脾肾阴阳失调，水谷精微输布异常可出现向心性肥胖；“壮火食气”，正气亏虚，机体免疫力降低，则会诱发或加重感染等。

用药频次分析显示，前10位药物依次为茯苓、黄芪、生地黄、甘草、牡丹皮、知母、山药、白术、山萸肉、泽泻，以补气药和清热药为主。生地黄、牡丹皮、知母皆能清热养阴，生地黄甘寒，补益肾水真阴，为“补肾家之要药、益阴血之上品”（《本草衍义》）；牡丹皮清热凉血、活血化瘀，清营血实热、治阴亏虚热；知母甘寒生津，滋肾阴、泻肺肾之火。研究表明，长期应用糖皮质激素时，使用生地黄、知母等滋阴药可以减轻或防止HPA轴功能紊乱、肾上腺皮质萎缩，减轻激素不良反应等[16-18]。黄芪、甘草、山药、白术等为补气之药，补气固本，纠正脏气虚衰，黄芪甘温，归脾、肺经，补气升阳、益气固表；白术补气健脾、燥湿利水，归肺、脾、肾经，黄芪、白术益气固表实卫，培土生金，增强机体免疫力；山药益气养阴、肺脾肾同补，补脾助后天生化之源；甘草甘平，归脾、胃经，补脾益气，药性和缓，可调和百药、减轻不良反应[8]。药理研究表明，黄芪、白术、甘草等补气之药具有糖皮质激素样作用，可培补激素耗损之气，使糖皮质激素的失活代谢受到抑制，减少激素用量，能够增强肾上腺皮质功能、延缓激素不良反应出现[17，19]。茯苓和泽泻利水渗湿，荡涤水湿浊脂，既治痰瘀湿热之标，又防补气之药碍气助湿。山萸肉补养肝肾、固秘精气，既补益肝肾之阴，又配伍补气药，减少“壮火散气”，使气补而不耗散，诸药配伍，肝、脾、肾同补，先后天同调，补中有泻，泻中有固。

关联规则分析结果显示，置信度＞90%的3组常用药物为“茯苓→山萸肉+山药”“山药→山萸肉+茯苓”“茯苓→山萸肉+牡丹皮”；支持度＞25%的2组常用药对为“茯苓-山药”“茯苓-泽泻”；关联规则网络显示，关联性较强的3组药对是“茯苓-山药”“茯苓-泽泻”“茯苓-山萸肉”。以上5味药是六味地黄汤的代表药物，滋补肝肾，补泻兼施，滋补不留邪，降泻不伤正，相辅相成。研究表明，六味地黄汤加减方治疗高血压、糖尿病、骨质疏松疗效显著[20]。结合证型分析可知，阴虚火旺证最为常见，而此证多见于肝、肾两脏，故滋补肝肾在糖皮质激素不良反应防治中尤为重要。

药物性味归经分析显示，药性以寒为主，药味以甘、苦为主，提示医家认为糖皮质激素不良反应多与火、热之邪相关，故在临床用药过程中擅用性寒之药，以其冰冷、泻下、清透之力泻机体火热之邪，苦寒以清实热、泻火存阴，甘寒以清虚热、养阴生津[21]。药物归经以肾经、肝经、脾经为主，最常见的证型为阴虚火旺证、脾肾亏虚证，审证求因，肾、肝、脾三脏受激素影响最大，用药直达病所，治病求本。长期外源性糖皮质激素摄入，机体阳热过盛，气血津液等被大量消耗，肾为阴阳之根、水火之宅，根本虚衰，诸病由生。脾为后天之本、气血生化之源，运化水谷精微，化气生血，营养周身。脾失健运，水湿泛溢肌肤，可见肢体浮肿或形体肥胖；脾气统摄失职、血溢脉外，可见消化道出血。肝藏血、主升、主动，糖皮质激素为阳热之物，阳热耗竭肝阴肝血、助长肝阳肝气，则易出现肝肾阴虚、肝阳上亢等证，临床常表现为头晕、眩晕、血压升高等。

聚类分析得到3首聚类方，以方测证，得到3种适用证型。处方1为“女贞子、墨旱莲、知母、黄柏、生地黄、山药、山萸肉、茯苓、泽泻、牡丹皮、熟地黄”，为二至丸合知柏地黄丸加减方。二至丸是滋补肝肾的经典方剂，女贞子、墨旱莲二药配伍，补益肝肾之功倍增；知柏地黄丸出自《医宗金鉴》，是滋阴清热的经典方剂，在六味地黄丸基础上加知母、黄柏，熟地黄、山药、山萸肉为“三补”，滋补肝、脾、肾以治其本，茯苓、泽泻、牡丹皮为“三泻”，利水渗湿、活血化瘀以治标，配伍甘寒之知母、黄柏以清热泻火。诸药配伍，补泻兼施，滋其不足，泻其有余，推陈出新，共奏滋阴降火、泻浊生精之效。药理研究发现，知柏地黄汤加减具有调节免疫系统、促皮质激素、清除自由基等作用[22-24]，适用于临床出现火旺伤阴、阴虚阳亢之候。处方2为“甘草、黄芩”，黄芩是临床常用清热燥湿药，具有解热、抗炎、抗病毒、抗过敏、降血糖、降血压、抗溃疡活性、免疫抑制和免疫增强、改善炎症等多种药理作用[25-26]，但黄芩大苦大寒，易伐胃伤阴，故配伍甘平之甘草，防黄芩寒凉伤中，调和药性，二药配伍，益气和中，既清激素所生之热，又益激素所伤之气，适用于阳热轻证。处方3为“黄芪、白术、党参、丹参、当归、川芎、枸杞子”。黄芪、白术、党参均为补气药，当归为补血药，川芎为活血化瘀药，枸杞子为补阴药，黄芪、党参补气以固气机之本，党参、当归补血和血、养阴生津，白术健脾燥湿，补无形之脾气、除有形之邪滞，丹参、川芎补血活血，枸杞子质润甘补，“为肝肾真阴不足、劳乏内热补益之药”（《神农本草经疏》）。全方调气和血，补血不滞血、行血不伤血，共奏补气化瘀、和血养阴之效，适用于机体出现阴阳气血俱虚、痰瘀湿热互结等证。临床研究表明，该方体现的益气化瘀法可降低糖皮质激素不良反应发生率，可一定程度提高患者的激素耐受性，增强机体免疫力，减少感染次数[27-28]。

本研究利用数据挖掘技术对中医药防治糖皮质激素不良反应的用药规律进行探讨，发现常用药物以滋阴清热药、补气药居多，如牡丹皮、知母、生地黄、黄芪、山药、白术等，药味以甘、苦、辛为主，药性以寒、温、平为主，药物归经以肾经、肝经、脾经为主，挖掘出3首聚类方，治疗上分阶段、分证型论治，以补益肝肾、滋阴降火为主，兼顾痰湿、瘀血等病理产物，标本同治。由于部分研究未能给出具体用药剂量，故未对处方用药剂量进行统计分析，今后将开展相关研究对挖掘出的聚类方进行验证。