常用11C 标记正电子放射性药物合成方法研究进展

时 光，程 亮，王可铮

1.吉林警察学院，吉林 长春 130117；2.哈尔滨医科大学附属肿瘤医院PET-CT/MRI 中心，黑龙江 哈尔滨 150081

1 11C-乙酸钠

1.1 应用情况

11C-乙酸钠静脉注射到体内后，进行氧化代谢，然后经三羧酸循环，最终代谢成CO2和水排出体外。临床诊断早前主要用于心肌代谢显像和心肌有氧代谢的定量研究[1]，近年来发现其在肿瘤的显像方面也有很好的表现，认为它是一种评估肿瘤细胞生长活动情况的良好示踪剂。目前[11C]乙酸盐PET显像常被用来评估肝癌肿瘤的良恶情况。香港养和医院的研究表明，[11C]乙酸盐PET 显像与FDG 联合使用对肿瘤患者进行诊断，可以得到更好的诊断结果。除此以外，[11C]乙酸盐PET 显像还可以用来评估肾癌的情况。

1.2 合成原理

1.3 合成工艺

由回旋加速器生产11CO2，传到合成模块中，经液氮捕获富集；11CO2释放后传到反应瓶，低温下与四氢呋喃（1 mL）稀释的格式试剂甲基溴化镁（1 mol/L，0.3 mL）发生反应，反应完成后加入HCl 酸化生成11C-乙酸；反应液被氮气压出，依次经过D10NEX Ag 和D10NEX H 柱去除里面的杂质离子后进入蒸馏瓶。向蒸馏烧瓶中加入碳酸氢钠溶液（35 mg 碳酸氢钠溶于0.5 mL 水中）并在真空状态下进行加热蒸馏，蒸干后加入10 mL0.9%氯化钠溶液稀释，转出后即得成品。

2 11C-胆碱

2.1 应用情况

有研究表明，将11C-Choline PET 显像应用于脑瘤、肺癌、食道碍、结肠癌以及前列腺癌等恶性肿瘤的诊断中可以取得良好的诊断效果[2]。

图1 11C-乙酸钠合成原理

图2 住友CFN 多功能合成模块11C-乙酸钠工艺流程

11C-Choline PET 肿瘤显像原理主要基于以下的理论基础。体外试验观察到肿瘤细胞内存在14C-胆碱代谢，胆碱通过特异性转运载体进入肿瘤细胞中，之后的代谢途径为：胆碱→磷酸胆碱→胞嘧啶二磷酸胆碱→磷脂酰胆碱。作为终末代谢产物的磷脂酰胆碱最终被整合到细胞膜上。这一系列反应构成了14C-胆碱入胞后的化学捕获机制。活体组织内磷脂酰胆碱31P 核磁共振谱也显示许多肿瘤细胞膜上的磷酸单酯成分增多了。如果治疗有效，那么治疗后肿瘤细胞膜上的磷酸单酯成分就会减少。据此推测：肿瘤组织的胆碱摄取速率是反映细胞膜合成速率的指标，也是肿瘤细胞增殖的指标。

对脑瘤而言，11C-Choline PET 几乎可以诊断出所有病灶，在通过胆碱的SUV 值显示的图像中，正常组织的SUV 摄取的胆碱很少。胶质瘤病灶的SUV与肿瘤的级别成正比。与FDG-PET 显像配合可以取得良好的诊断效果。

对肺癌而言，11C-Choline PET 可以检出直径大于5 mm 的病灶。一般情况下，FDG-PET 能检出的肺癌病灶直径通常在10 mm 以上，且11C-Choline PET 可以发现纵隔淋巴结转移灶。

对食道癌而言，只要病灶直径大于5 mm，11CCholine PET 都可以将其检出。纵隔转移淋巴结能清楚地显示出来，但下腹部的肿瘤病灶会被肝影遮挡。与FDG-PET 既能发现食道癌原发灶，又能发现转移灶相比，该方法存在一定的缺陷。但FDG-PET 在用于食道癌显像时，纵隔转移灶有时会与心肌影重叠而导致其难以辨认。所以，11C-Choline PET 作为FDG-PET 显像的有效补充在诊断食道癌方面能取得良好的效果。

对于结肠癌、前列腺癌等其他肿瘤，11C-Choline PET 显像也能起到一定的效果。总之，11C-Choline 属于胆碱类显像剂，可与属于糖类显像剂的18F-FDG PET 显像结合使用，在前列腺、膀胱癌、脑肿瘤的诊断中可以弥补FDG-PET 的不足。虽然11C-Choline PET 显像在肾癌、肝癌及胰腺癌的诊断方面存在一些不足，但相信随着研究的深入，11C-Choline PET 显像一定能在肿瘤的鉴别、分期、疗效评价等方面发挥更重要的作用[3]。

2.2 合成原理

2.3 合成工艺

由回旋加速器生产11CO2，传到多功能合成模块中，经液氮捕获富集；11CO2释放后传到反应瓶，低温下被LiAlH4/THF（1 M，0.5 mL）还原，生成11CH3OH；0.4 mL 的HI （57%/Water） 放入反应瓶中，与11CH3OH 发生取代反应，生成中间体11CH3I；加热将11CH3I 蒸出，使其经过放有五氧化磷和碱石灰的干燥管，除去杂质水分和未反应的11CO2；预先将100 μL 的N，N-二甲基乙醇胺置于活化好的C-18 柱子上，C-18 柱子下端接SEP-PakPlus CM 柱（阳离子交换柱）；11CH3I 在载气的载带下进入C-18 柱，与前体在室温下发生反应，反应完成后分别用10 mL 无水乙醇和注射用水淋洗C-18 与CM 的串联柱，产物会吸附在CM 柱上，最后用10 mL0.9%氯化钠溶液洗脱，得到最终产物11C-胆碱[4]。

图3 11C-Choline 的合成原理

图4 住友CFN 多功能合成模块11C-胆碱流程图

3 11C-蛋氨酸

3.1 应用情况

11C-蛋氨酸是在肿瘤PET 临床中应用最多的氨基酸类正电子显影剂，主要是因为其合成简单、成本低、放射化学合成产量高。11C-蛋氨酸正常情况下可以被唾液腺、泪腺、骨髓及心肌摄取，也可以在肝脏、胰腺、及肠道中聚集，主要用于反映氨基酸的转运状态。对于临床上鉴别肿瘤的良、恶性，在肿瘤复发、放射性治疗肿瘤生物靶区和评估治疗效果等方面均具有特殊的临床价值。

3.2 合成原理

3.3 合成工艺

由回旋加速器生产11CO2，传到多功能合成模块中，经液氮捕获；11CO2释放后传到反应瓶，低温下被LiAlH4/THF（1M，0.5mL）还原，生成11CH3OH；将0.4 mL 的HI（57%/Water）放入反应瓶中，与11CH3OH 发生取代反应，生成中间体11CH3I；加热将11CH3I 蒸出，使其经过放有五氧化磷和碱石灰的干燥管，除去杂质水分和未反应的11CO2；将0.05 mL 水、0.5 mL丙酮和5 mg 前体配制成溶液，预先置于第二反应瓶中，除杂后的11CH3I 在载气的载带下进入第二反应瓶，与瓶中溶液发生反应；向第二个反应瓶中加入NaOH（0.2 M，0.5 mL）进行水解开环反应，水解完成后反应液被转入蒸馏烧瓶，瓶内预置HCl 溶液（0.2 mol/L，0.5 mL）来中和平衡pH，加热真空状况下旋转蒸发的反应液，干燥后加入10 mL0.9%氯化钠溶液，即得到产物。

图5 11C-蛋氨酸的合成原理

图6 住友CFN 多功能合成模块11C-蛋氨酸流程图

4 11C-b-CFT

4.1 应用情况

11C-b-CFT 是DAT 功能的显像剂，具有较高的亲和力和特异性，并且纹状体/小脑的放射性比值高，主要用于早期帕金森病、药物依赖或部分精神心理性疾病状态的检查与观测[5]。11C-b-CIT 制备方便，体外稳定性高，毒性弱，对人体无明显危害，能通过血脑屏障，与突触前的DAT 结合而浓聚于纹状体内，而且其纹状体与其他组织的比值较高，可得到清晰的图像，具有显著的临床应用价值。

4.2 合成原理

4.3 合成工艺

由回旋加速器生产11CO2，传到多功能合成模块中，经液氮捕获富集；11CO2释放后传到反应瓶中，低温下被LiAlH4/THF （1M，0.5mL） 还原，生成11CH3OH；将0.4 mL 的HI（57%/Water）放入反应瓶中，与11CH3OH 发生取代反应，生成中间体11CH3I；加热将11CH3I 蒸出，使其经过放有五氧化磷和碱石灰的干燥管，除去杂质水分和未反应的11CO2；使反应生成的11CH3I 以稳定的流速通过预先装有CF3SO3Ag 的不锈钢柱，在185 ℃的条件下反应生成CF3SO311CH3，通入0.1 mg 的nor-β-CFT 并溶于50 μL 的丙酮溶液中开始反应。生成的11C-β-CFT 经过Sep-Pak C-18 色谱柱被吸附于其上，然后用2×10 mL 的水淋洗Sep-Pak C-18 色谱柱，再用1 mL无水乙醇溶液洗脱[1]，并由注射用水稀释经无菌过滤器后收集到无菌真空瓶中。

图7 11C-b-CFT 合成原理

5 结语

11C 标记的乙酸盐、胆碱、蛋氨酸、CFT 是目前临床上应用最广泛的四种C 标记正电子类显像剂，弥补了FDG 的不足，具有非常广泛的应用前景。11C 标记化合物操作简单、反应迅速，整个合成和纯化的时间较短（一般小于30 min），为其应用提供了便利的前提条件，但也需要注意以下三点。

第一，11CO2反应的前体反应活性很高，格氏试剂和氢化铝锂遇水、氧气会迅速失活，极易造成合成失败，故而在合成前一定要仔细检查反应容器，确保其干燥、洁净。

第二，11CO2从加速器中传出，以气态存在，非常容易泄露，从而导致环境剂量升高，增大操作人员受到辐射的风险。

第三，11C 产量低于18F，一般10 MeV 加速器的最大产量为1 300 mCi，半衰期短（20.4 min），这也对11C 标记化合物的应用造成了一定的限制。