专利视角下全球细胞治疗研发现状分析

彭圣贤，刘 悦，刘春旸，唐 娟

自贡市第一人民医院科研科，四川 自贡 643000

作为一种革命性的治疗方法，细胞治疗在肿瘤或癌症、自身免疫性疾病、遗传性疾病和传染病等众多难治性疾病的治疗中取得了令人瞩目的突破性进展，市场前景广阔。近年来，在全球资本、技术、各地政策和市场等因素的驱动下，细胞治疗产业呈蓬勃发展态势，极有可能在生物医药领域中开辟出极具潜力的新赛道[1]。目前学术界并无关于细胞治疗的专利文献情报分析，为了更好地开展细胞治疗的针对性研究，笔者以“Cell Therapy OR cellular therapy OR 细胞治疗AND 药物AND 产品”为主题，基于文献计量学和聚类分析等情报学方法开展了相关研究，旨在为中国细胞治疗技术的发展和产品药物的研发提供战略性的建议，并寻求技术创新突破的机会。

1 数据来源及分析方法

以智慧芽（PatSnap）全球专利数据库作为本次分析研究的数据来源。该检索平台全方位整合了全球164 个国家/地区自1790 年至今的1.7 亿全球专利数据，覆盖区域和时间范围广、信息全面且更新速度及时，能够支持多种检索策略。笔者以“ISD：[20000101 TO 20230228] AND TA：（Cell Therapy OR cellular therapy OR 细胞治疗AND 药物AND 产品）AND PATENT_TYPE：（B OR U）”为检索条件，检索时间为2000 年1 月1 日—2023 年2 月28 日。同时辅以授权专利数量排名前十的PatSnap 同族国家/地区为筛选条件，专利类型为授权发明，法律状态为有效，当前申请（专利权人）为公司-院校-研究所-个人-医院，排除应用领域4 级中的分析材料、光疗法、切割器、X 射线/γ 射线/粒子照射疗法、体内放射性制剂、化学疗法、放射治疗、水解酶，并选择战略新兴产业分类2 级当中的生物医药产业。根据以上检索条件，共从数据库中检索出有效授权发明专利文献4 874 件，本文基于此对全球细胞治疗的研发现状和中国在该领域的技术机会开展分析。

在分析方法上选用专利分析方法和定量分析法。专利分析法采用如文献计量和聚类分类等，同时运用同族专利分析、引证分析等方法进一步展开核心要点分析并发掘核心技术。定量分析法则将数据定量化，从客观的角度进行剖析，以使分析结果更加科学并更具说服力。关于技术机会，目前国内的主流观点认为其指的是发掘目标技术领域中已有的技术研发趋势及相互关联，以此来发现未来的技术动向或者技术战略布局方向，描述的是某项技术未来发展的条件、潜力和前景[2-3]。因为专利包含十分丰富的具有价值的信息，所以对专利信息进行整合分析以获取有价值的情报，能够为技术的发展提供重要参考，即基于专利分析的技术机会。过去有学者对技术轨道的影响力和创新性采用基于专利的引文网络和结构洞方法进行了评价[4]，还有学者采用多维度空间专利地图中的技术分布来挖掘潜在的技术机会[5]，使用CiteSpace 软件绘制知识图谱识别热点研究，并借助多种分析工具对科技学术论文和专利文献进行整合分析，以识别相关研究主题焦点[6-8]。以往的基于专利分析识别技术机会的方法研究更倾向于挖掘的深度，而忽略了分析的广度，因此本文拟从多个层面进行系统的比较和综合的研究。

2 结果与分析

2.1 全球专利技术发展趋势

2000 年1 月1 日—2023 年2 月28 日，全球有关细胞治疗的授权发明专利共有4 874 件，其申请趋势见图1。由图1 可知，专利的申请主要集中在2009—2018 年，且2016 年之前逐步递增然后从2017 年开始快速下降，尤其在2018—2023 年期间下降幅度最大甚至超过50%，这主要是因为大部分发明专利仍处于18 个月的初步审查期，从而导致公开滞后。

图1 全球细胞治疗相关专利申请趋势

专利技术的生命周期是指专利申请量与专利申请人数量随时间的推移而变化所呈现出的当前技术领域所处的生命周期阶段。作为一种常用的定量分析专利的方法，其可以帮助评估技术当前的发展阶段和未来的发展方向，用于判断是否需要进入该技术领域。本文以申请人数为纵坐标、申请量为横坐标，统计时间段为1 年，考虑到2022 年和2023 年2月份申请的发明专利还未授权，就没有对其进行统计，最终绘制出如图2 所示的细胞治疗的专利技术生命周期图。

图2 细胞治疗的专利技术生命周期图

技术生命周期理论认为技术的发展和演进具有一定有迹可循的规律，一般可分为导入期或萌芽期、成长期、成熟期和衰退期。基于这一理论，专利技术的发展同样包含技术萌芽期、技术成长期、技术成熟期、技术衰退期，甚至技术复苏期5 个周期性变化的发展阶段[9]。如图2 所示，2006 年之前为细胞治疗研发的技术萌芽期，在该阶段研发主要集中在少数的研究机构或高校中，企业的投资意愿不高，专利申请人数和转化力量都不多，集中度较高，但是该时期一般都有重要的基本发明的产出；2006—2014 年为技术成长期，基本发明朝纵向和横向全面发展，应用发明专利逐渐出现，该阶段技术的发展取得了突破性的进展且在此期间由于对其市场价值的认可，介入的企业增多，专利申请量和专利申请人数急剧增加；2014—2016 年为技术成熟期，除少量企业和研究机构外，大多数企业和机构已经不再投入研发力量，同时愿意进入的新企业较少甚至没有企业愿意进入，尽管专利的数量在继续增加，但专利增长的速度变慢，申请人数基本维持不变；2016—2021 年为技术衰退期，在此阶段技术的发展进入下降期，进展不大，技术老化后经过市场的淘汰，有不少企业退出，申请人数量大大减少，每年申请的专利数量和企业数量呈现负增长趋势；基于目前的专利数据还不能判断当下是否进入技术复苏期，而是否进入技术复苏期取决于细胞治疗专利技术在未来是否存在突破性创新，以及能否为技术市场注入活力。

2.2 专利技术来源区域和趋势分析

细胞治疗相关专利来自美国的最多，有2 725件（全球占比56.94%）；其次是欧洲专利局（551件）、中国（454 件）和韩国（268 件），更多的专利来源见图3。细胞治疗技术来源国/地区的申请趋势如图4 所示，可以看出美国远高于排在其后的欧洲专利局和中国，且各国的专利申请主要集中在2012—2018 年。这可能与美国医学界于2011 年首次提出“精准医学”的概念和时任美国总统的奥巴马（Obama）在2015 年国情咨文中提出的“精准医学计划”有关。

图3 细胞治疗专利技术来源国/地区

图4 细胞治疗专利技术来源国/地区趋势

2.3 专利技术申请人分析

对检索到的授权发明专利数量排名前20 的申请人（或专利权人）进行统计分析（见图5），以了解该领域中哪些机构或公司拥有的专利总量最多，帮助了解该技术领域内的主要公司或机构及竞争威胁。

图5 申请人排名分析

由图5 可知，授权专利数量排名前20 的申请人绝大多数来自美国，而且申请人主要为公司和研究机构，研究机构主要包括高校、研究中心或院所。从图5 可以看出美国的高校院所和公司是细胞治疗领域的核心创新主体，一方面体现出美国在生物医药基础领域极强的技术研发能力和创新能力，另一方面相对于中国及其他海外国家，美国知识产权的保护意识和市场的敏锐性较强，研发投入大。亚洲只有日本安斯泰来制药有限公司能够排进前20 名。中国本土却没有一家企业或研究机构挤进前20 名，这也反映出中国亟须提高该领域专利申请的数量和质量，加强在该领域重要专利的战略布局。由图6 可知，中国对细胞治疗的研究主要集中于上海、广东、江苏和北京，其中上海的量最大达到61 件。

图6 中国各省（市、自治区）细胞治疗专利当前申请（专利权）人排名

分析图7 所示的主要申请人的技术分布情况可知，美国的伊利诺伊大学关于细胞治疗的技术主要集中在A61P35（抗肿瘤药）细分领域，在该技术领域的专利申请量拥有绝对优势；宾夕法尼亚大学则在A61P35、A61K39（含有抗原或抗体的医药配制品）、C07K14/16（抗受体，细胞表面抗原或细胞表面决定因子等）细分技术领域均有很好的布局；而日本安斯泰来制药有限公司则在A61K39 细分技术领域取得了丰硕的成果，其在该领域的技术竞争能力有着显著优势。

图7 主要申请人IPC 技术分布

2.4 专利技术构成分析

目前，全球细胞治疗的专利技术构成主要分布在A61P35、A61K31/35/38/39、C12N5/15 细分领域，如图8 所示。这些技术主要涉及抗肿瘤药物的研发和细胞基因重编程等改造，例如US9505839B2 提供了特异性结合LAG-3 的分离的单克隆抗体，并且与先前描述的抗LAG-3 抗体，如抗体25F7（US 2011/0150892 A1）相比具有优化的功能特性。其创新点在于减少了脱酰胺位点，同时仍保持着与人LAG-3的高亲和力结合，以及物理（即热和化学）稳定性。该技术还提供了编码本发明抗体的核酸分子、表达载体、宿主细胞和表达本发明抗体的方法，以及包含这些抗体的免疫偶联物、双特异性分子和药物组合物。该专利在5 年内被引用次数高达116 次。US8058065B2 是一个高维持期（20 年）专利，主要涉及核重编程因子，其具有对分化的体细胞进行重编程以产生诱导多能干（iPS）细胞的作用，并提供了一种能够产生、维持及使用iPS 细胞的方法，包括筛选和测试方法及干细胞治疗方法。

排名前10 的主要技术分支美国均有涉猎且占比最大，其次是欧洲专利局和中国，中国主要聚焦在A61P35、A61K31/39 技术领域，如图9 所示。

图9 细胞治疗重要技术分支地域分布

2.5 重点专利技术分析

2.5.1 同族专利分析

如果一项发明专利能够在全球多个国家和地区内申请专利保护，那么获得授权国家/地区的数量就被定义为该专利的同族数量。同族数量的多寡常被用来评估一项专利的质量、价值和影响力[10]。PatSnap同族是由智慧芽公司自主深度加工的同族数据，它的同族归类规则被定义为：专利彼此之间直接或间接有至少一个相同的优先权，并且包含专利的所有分案、PCT 申请、接续案。通过PatSnap 同族识别全球范围内规模最大的专利家族，这些专利在全球范围内被广泛布局保护。图10 展示了细胞治疗领域中规模最大的专利家族，且主要来自海外机构。其中US10918721B2 公开了一种用于治疗人类患者中表达Trop-2 的癌症的治疗性免疫偶联物（该免疫偶联物包含与抗Trop-2 抗体或抗原结合抗体片段连接的SN-38）。

图10 专利家族规模

2.5.2 专利技术引证分析

图11 列举了细胞治疗领域中被引次数较高的10 项专利，其全部来自美国机构的申请。其中US8058065B2（210 次）和US7563869B2（196 次）被引次数最多，分别公开了一种能够产生诱导性多能干细胞的方法和一种可用于治疗或预防由免疫病引起的疾病的PD-1 特异性物质。

图11 细胞治疗领域高被引专利

3 讨论与建议

3.1 专注提升专利质量

自2000 年以来，关于细胞治疗的专利申请量快速增加，尤其在2012—2016 年期间增速最快，这可能与2011 年“精准医学”概念的提出和美国在2015年提出的“精准医学计划”有关，在中国则可能是由跟风研究热点，以及各级政府、高校、研究院所等的短期不合理的激励政策所导致。虽然中国在细胞治疗领域的专利申请数量总量较大，但是授权发明专利数量排名前20 名的申请人中绝大部分是美国的企业和研究机构，同时被引次数较高的10 项专利全部来自美国机构的申请。因此，中国应在提高细胞治疗知识产权保护意识的同时，及时调整专利激励政策导向，完善专利等科研成果考核机制，提高细胞治疗的技术创新水准，并注重专利的成果转化，切实防止为了申请专利而去申请专利的功利性目的[10]。

3.2 加强高效协同的产学研合作平台建设

从专利申请（专利权）人的角度来看，国内外细胞治疗相关专利申请量和授权量较高的机构主要是各高校、研究机构和医药企业。建议加快搭建协同创新与研发资源共享平台，整合高校、研究院所和企业等各方力量，同时高效整合政府、医药研发、制造、金融等行政产学研资优质资源，开展多学科、多领域、多机构、跨地域、全方位、深层次的联合攻关。此外，可借鉴国内外成功的临床药物有效性平台模式的相关经验，提高药物研发的成功率并降低研发成本[11]。

3.3 聚焦核心热点专利技术，加快药物研发筛选的进程

在重点热门技术的研发方面，建议研发人员重点关注该领域的核心专利，尤其是高同族和高被引专利技术，为细胞治疗相关药物的研发和进一步筛选提供更多可靠的选择方案。组合药物的研发需要特别关注“降低系统性调节性T 细胞水平或活性用于治疗阿尔茨海默病（Reducing systemic regulatory T cell levels or activity for treatment of Alzheimer's disease）”“降低PD-L1 诱导的免疫耐受（Reducing immune tolerance induced by PD-L1）”技术，它们分别提供了一种包含活性剂的药物组合物和用于降低与CAR T 细胞疗法相关的免疫耐受的组合物和方法。靶向治疗方面应重点关注“靶向治疗的重组腺相关载体（Recombinant adeno-associated vectors for targeted treatment）”“一种基于复制缺陷性重组慢病毒的CAR-T 转基因载体及其构建方法和应用”“人类PD-1 特异性物质（Substance specific to human PD-1）”。干细胞疗法要重点关注“Oct3/4、Klf4、c-Myc 和Sox2 产生诱导多能干细胞（Oct3/4, Klf4, c-Myc and Sox2 produce induced pluripotent stem cells）”技术。在单克隆抗体制备方面应特别关注“结合淋巴细胞活化基因-3（LAG-3）的人抗体及其用途（Human antibodies that bind lymphocyte activation gene-3（LAG-3），and uses thereof）”。