基于FAERS数据库的聚乙二醇重组尿酸酶注射液不良事件信号挖掘研究

龚中洁　于佳　卢云　余谦　杨静　梁江

【摘 要】目的：基于美国食品药品监督管理局不良反应事件报告系统（FAERS）数据库，检索并分析治疗痛风药物聚乙二醇重组尿酸酶注射液（普瑞凯希，peglolicase）的不良事件信号，为临床安全用药提供参考。方法：以“peglolicase”为关键词，检索数据库内2018年第1季度至2022年第2季度该药的不良事件报告，删除重复项，用比例失衡法中的报告比值比法和比例报告比值法计算、评估并确立不良事件预警信号。结果：获得以聚乙二醇重组尿酸酶为目标药物的不良事件有效报告数988起（来自569例患者），检测筛选获得有效信号119个，主要涉及13个系统器官分类，其中报告数位于前3位的为痛风性关节炎再发（87起，8.81%），血尿酸升高（66起，6.68%），痛风治疗反应下降（66起，6.68%）。结论：聚乙二醇重组尿酸酶的不良事件主要集中在原發疾病症状及化验值、各类检查，建议临床用药时应注意监测患者痛风性关节炎再发、肾功能异常等不良反应，及时采取相应措施。

【关键词】 痛风；聚乙二醇重组尿酸酶；尿酸；报告比值比法；比例失衡法；不良事件报告信号

Research on Signal Mining of Adverse Event Caused by Polyethylene Glycol Recombinant Uricase Injection Based on FAERS Database

GONG Zhong-jie，YU Jia，LU Yun，YU Qian，YANG Jing，LIANG Jiang

【ABSTRACT】Objective：Based on FAERS database，to search and analyze the adverse event signals of the gout treatment drug polyethylene glycol recombinant uratase injection，and to provide reference for clinical safe medication.Methods：Using "peglycase" as the keyword，search for adverse event reports of the drug from the first quarter of 2018 to the second quarter of 2022 in the database，and delete duplicates.Calculate，evaluate，and establish adverse event warning signals using the reporting odds ratio and the proportional reporting ratio in the proportional imbalance method.Results：A total of 988 effective reports of adverse events were obtained with polyethylene glycol recombinant uratase as the target drug（from 569 patients），and 119 effective signals were detected and screened，mainly involving 13 system organ classifications.Among them，the top three reported cases were recurrent gout（87 cases，8.81%），elevated blood uric acid（66 cases，6.68%），and poor therapeutic response of gout

（66 cases，6.68%）.Conclusion：The adverse events of polyethylene glycol recombinant uratase mainly focus on the symptoms and laboratory values of the primary disease，as well as various examinations.It is recommended to pay attention to monitoring the recurrence of gouty arthritis and abnormal renal function in patients during clinical medication，and take corresponding measures in a timely manner.

【Keywords】 gout;polyethylene glycol recombinant uratase;uric acid;reporting odds ratio;proportional imbalance;reporting signal of adverse event

聚乙二醇重组尿酸酶注射液（普瑞凯希，peglolicase）是一种尿酸特异性酶，可催化尿酸氧化为尿囊素，从而降低血清尿酸水平［1-2］，用于常规治疗无效或常规治疗无法耐受的成年痛风患者。该药自美国食品药品监督管理局批准上市以来，在欧美及亚太地区应用后疗效受到业界肯定，说明书提示不良反应为痛风发作、输注反应、恶心、挫伤或瘀斑、鼻咽炎、便秘、胸痛、过敏反应和呕吐［3-4］，禁忌证为葡萄糖-6-磷酸脱氢酶缺乏症患者使用该药可能加重溶血［5］。该药新近被多个地区的痛风指南列为难治性痛风可选用的二线用药。目前，我国仅在港澳地区应用该药。考虑到近年来我国痛风患者增多而可选药物较少的现状，该药获批全面进入国内临床已经提上日程，因此，确有必要提前关注其不良反应以便指导未来安全用药。笔者研究团队将通过挖掘美国食品药品监督管理局不良事件报告系统（FDA adverse event reporting system，FAERS）对普瑞凯希的不良反应进行研究，为业界同行提供参考。

1 资料与方法

1.1 数据来源 以“peglolicase”为关键词检索美国FAERS数据库中2018年第1季度至2022年第2季度共11个季度的关于普瑞凯希的不良反应报告，包括患者信息（年龄、性别、地区），药物使用信息（厂家、规格、剂量及合并用药情况），不良事件名称，结果与转归（死亡、住院治疗、耐受等），报告来源（患者自身、主管医生、药剂师等），报告日期和原发疾病等内容。使用通过openFDA应用程序编程接口（API）检索FAERS数据，获取药品不良事件（ADE）报告的病例年龄、性别、报告国家、报告来源等基本信息。FAERS数据库中的ADE数据采用《国际医学用语词典》（medi-cal dictionary for regularly activities，MeDRA）载MedRA 2.1版，以首选语（preferred terms，PT）编码。高位语（high level term，HLT），高位组语（high level group term，HLGT），系统／器官分類（systemorgan，SOC）编码和语言汉化，采用MeDRA的SOC和PT对挖掘的信号进行统计分析。

1.2 数据挖掘方法 采用比例失衡法中的报告比值比法（reporting odds ratio，ROR）和比例报告比值法（proportional reporting ratio，PRR）进行数据挖掘，具有较高的灵敏性和可信度。该方法以比例失衡法四格表为基础，通过ROR与PRR公式及阈值表格计算ROR和PRR的数值［6］。如果目标药物与不良事件之间的频次和信号强度均大于阈值，则称为失衡，此时提示生成1个信号。计算得到的ROR值和PRR值越大，表示信号越强，提示目标药物越可能与目标不良事件存在关联。

2 结 果

2.1 不良事件报告病例基本特征 从美国FAERS数据库中得到以普瑞凯希为目标药物的ADE共1344起，删除重复项后为988起（来自569例患者），这些事件中149起来自女性患者，远少于男性（710起，71.86%）。988起在年龄分布上以18～79岁成人居多。ADE报告上报者以消费者为主，报告地域分布上以北美地区数量最多。具体报告情况见表1。对提取到的以普瑞凯希为目标药物的ADE，通过ROR法和PRR法进行筛选，共得到有效信号132个，涉及23个SOC。其中报告数最多的为痛风性关节炎再发，共计87起占8.81%，血尿酸升高66起占6.68%，痛风治疗反应下降66起占6.68%。具体见表2。

2.2 ADE信号系统器官分类 988起普瑞凯希相关ADE，采用比例失衡法（满足ROR或PRR标准之一即可）筛选ADE阳性信号132个，排除6个无法判定的ADE（复苏、酒精中毒、食物中毒、未进行药物监测分析、药物管理不当、非特异反应），合并同义信号后最终筛选出119个ADE阳性信号。按照MedRA进行SOC，报道达到3例及以上，各种肌肉骨骼肌结缔组织疾病、皮肤及皮下组织疾病、各类检查的ADE最多；排名前３位的ADE均检测出阳性信号。见表３。

2.3 ADE信号检测情况 痛风性关节炎再发、血尿酸升高、输液相关反应、痛风治疗反应下降在ADE中占比最大，为排行前4的信号；而紧随其后的皮肤损害（荨麻疹、瘙痒、皮疹等可疑过敏性损害）、背痛、胸痛在说明书不良反应中也有提及。对比普瑞凯希说明书，发现有较多报告例数超过5个的ADE信号未在说明书中提及。其中报告数排序靠前的ADE包括血糖升高、存在药物特异性抗体、呼吸困难、血压升高或下降超过正常、意识丧失、多汗症。从信号强度来看，信号最强的是痛风性关节炎再发，PRR值达

236.24，ROR 95%下界值286.85。而值得引起注意的是，呼吸困难虽然报告数为31例，位列第6，报告例数多，对生命质量威胁度也比较高，临床应该警惕。新检出的意识丧失、血糖升高、存在药物特异性抗体也应该注意观察。新检出的不良信号比较集中在心血管事件（如自觉心悸、血压变化、胸痛、血栓），神经系统（意识丧失、对刺激无反应、自觉发热及冷汗症等感觉异常）2个方面，尽管病例报告不多，但仍值得警惕。

3 讨 论

痛风是一种嘌呤代谢异常的尿酸盐沉积于关节、肾脏引起的炎症性疾病，不断沉积的尿酸盐结晶可造成关节畸形、骨质破坏和肾脏损伤［7］。目前，本病的对症处理是非甾体抗炎药抗炎止痛，秋水仙碱减少白细胞趋化聚集，对因治疗是别嘌醇、非布司他抑制尿酸合成或用苯溴马隆促进尿酸排泄，从而控制尿酸稳定达标，使沉积的尿酸盐慢慢溶解、排泄［8］，痛风石逐步减小，骨质破坏减缓；此治疗过程缓慢，难以满足患者较快消除多发痛风石的愿望。普瑞凯希是一种促进尿酸快速溶解的制剂［9］，自上市以来在北美地区获得了肯定的疗效；快速促进尿酸盐结晶的过程中易导致痛风性关节炎发作是所有降尿酸药物常见的不良反应，普瑞凯希同样难以避免；同时，静脉输液制剂也并存输液反应，价格较贵也制约其推广使用。随着亚太地区痛风患者的增多和低龄化，该药的需求也在增多。近期该药也被欧洲抗风湿病联盟作为二、三线推荐药物写入指南备选用于难治性痛风患者，我国港澳地区已经有患者使用，有望在我国全面引进该药。美国FAERS数据库已经积累了近年来该药使用中的不良反应报道，确有必要对其进行数据挖掘分析，发现不良事件预警信号，了解不良反应的累及器官组织和严重程度，增加未来对该药的安全认识和不良反应应对措施，以确保使用该药患者的安全。

FARES数据库是目前公认较为完备的开放性药品不良反应数据库，在保障患者个人隐私不泄露的前提下为各国医学专家提供了2004年至2022年2季度（截至2022年6月30号）的开放海量数据资料［10］。但数据的清洗、特定格式的查询解读较为繁琐，因此，各国不同医学组织也开发了链接FAERS数据库的在线分析网站。如部分资源一站式获取分析数据但收费较贵的FDAable，免费开放且直接连接FDA官网的OPenVigil_FDA，且为官方所承认，是近期很多药物预警信号文献采用的挖掘与信息工具，可以自动用目前公认的ROR、PRR筛选预警信号，导出文件［11］。国内药智网（企业版）也可查询部分FAERS数据源且为全中文，但更新相对滞后，且由于格式、算法、文字翻译不同，略微少于FAERS。因此，本研究主要用对接FAERS的OPenVigil_FDA2.1版本，在线工具查询FAERS数据库，搜集并筛选2018年1月至2022年6月30日的普瑞凯希的不良事件。最终查到来自569例患者的988起不良事件，整理出119个预警信号。目前发现，ADE信号主要和说明书一致，尤其痛风性关节炎再发、痛风治疗反应下降、血尿酸升高报道最多，与降尿酸药的初期使用不良反应相同。而静脉输注时输液反应报道也居于前列，这也是部分医学家主张使用前注意抗炎，必要时使用糖皮质激素预防输液反应的原因［12］，但这尚存在争议。此外，皮疹、潮红、瘙痒多种皮肤损害也比较多，与口唇肿胀等联系起来考虑过敏反应的可能性大；而部分患者注射该药后出现药物相关特异性抗体，可能也是导致不良反应以及疗效下降的证据，但尚待研究。在说明书未报道方面，心、肺、神经、肾4个重要器官的反应时有发生，尤其输注过程中心率、血压波动较大，也有并发呼吸困难、气紧、胸痛者，诱发心衰、心梗的病例在老年患者中增多，因此，心肺功能的评估与监测在用药前后应该重视。此外，笔者还发现了血糖异常、自觉发热、冷汗症、意识模糊、感染等说明书没有提及的一些预警信号，尽管报告案例相对少，也提示要重视患者罕见不良反应症状的发生，提前做好应对和救治预案。

本研究还存在一些局限，由于中国仅在港澳地区使用该药，数据库报道仍是以北美大陆人群为主，白种人占70%以上，ADE在不同人种之间的分布并不好评估。填报上传不良反应的报告者以消费者为主，医生、药师填报较少，可能该药实际不良反应发生率并不高，没有引起专业人员重视，药品使用者对部分不良反应和该药的关联性认识可能有偏差，填报信息遗漏比较多，值得引以为戒。其次，2018年至今的数据仍较少。如果药智网、vigil2.1、OPENFDA三个网站工具有兼容性，或者FAERS采取更友好的检索查阅界面，为患者信息保密的同时给科研工作者更方便查阅的界面或文件格式，消除2014年以前与以后文件数据转换格式的壁垒，可能可以去伪存真，对比参考得到更准确的信息，减少数据流失对预警信号挖掘和评估的影响。尽管通过统计方法根据既往ADE报道数据提取出较强的预警信号，但并不意味着就能一定规避临床风险。真实世界回顾性病例分析、前瞻性的随机对照大样本研究对于不良反应的证据支持力度仍然不可或缺。

参考文献

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［11］ 李婵娟.药品不良反应信号检测方法理论及应用研究［D］.西安：第四军医大学，2008.

［12］ MAJJHOO A，KUMAR A.Comparison of two corticosteroid pre-infusion regimens for pegloticase in the united states：a retrospective analysis in community rheumatology practices［J］.Drugs Real World Outcomes，2019，6（4）：165-171.

收稿日期：2023-04-26；修回日期：2023-05-27

基金項目：贵州省“十四五”中医药、民族医药重点学科建设规划项目〔QZYYZDXK（PY）-2021-04〕

作者单位：1.贵州中医药大学，贵州 贵阳 550025；2.贵州中医药大学第一附属医院，贵州 贵阳 550000

通信作者：梁江 贵州省贵阳市宝山北路71号，truekingboy-999@163.com