特瑞普利单抗治疗黑素瘤后发生白癜风样白斑1例

张娟娟,吴俊,戴新军,朱明芳

1 临床资料

患者男,78岁,1余年前因右足后跟部黑斑和肿物伴疼痛就诊于外院,皮损活检示:黑素瘤(结节型)溃疡形成,Breslow厚度>1 cm,血管内可见肿瘤细胞浸润(图1a)。予抗感染等处理后居家休养。2 d前因肿物疼痛难忍求诊。患者既往无高血压、心脏病等病史。体检:患者神清,精神可,全身浅表淋巴结未触及肿大。皮肤科情况:右足后跟部约3 cm×3 cm类圆形结节状肿物,表面溃疡翻花状,上见较多黄白相间黏性分泌物,周边皮肤红肿。予止痛、换药等处理出院。约2个月后因肿瘤处疼痛加重再次入院,腹部CT示十二指肠壶腹部占位性病变。予重组人α-2b干扰素免疫调节、抗肿瘤等治疗3个月,疼痛控制可,肿瘤持续增长,伴恶臭。右侧腹股沟可扪及多个肿大淋巴结,部分融合,质硬,活动度差。胸、全腹部CT示肺、右侧腹股沟淋巴结转移可能。根据患者病史、临床表现、皮损组织病理检查及影像学检查结果,诊断:肢端黑素瘤Ⅳ期(T4bN3M1c)。建议患者接受肿瘤免疫治疗,征得患者及家属同意后予特瑞普利单抗注射液(240 mg静脉滴注、1次/3周)开始第1周期免疫治疗(图1b),21 d为1个周期。9个周期免疫治疗后,巨大瘤体基本消退(图1c～1f)。拟行第10周期免疫治疗时查心肌酶谱异常,心电图左前分支阻滞,ST段弓背向上抬高(V1～V3),不排除急性前壁心肌梗死,T波改变。考虑冠心病;急性前壁心肌梗死;心功能Ⅱ级(Killip分级),予抗凝、调脂等处理。考虑免疫检查点抑制剂所致的免疫相关性心肌炎亦不能排除,未再启动免疫治疗,18 d后病情好转出院。出院时,唇周、躯干出现多发白斑,考虑黑素瘤相关白斑,未特殊处理。其后患者多次住院治疗,原肿瘤处皮损愈合无复发,白癜风样白斑持续,无瘙痒等不适。停止免疫治疗约8个月后患者因多器官功能衰竭死亡。

图1a 绿色箭头示脉管浸润 (HE ×100);图1b 第1周期免疫治疗前;图1c～1e 第3、5、7周期免疫治疗时;图1f 第9周期免疫治疗后

2 讨论

根据患者诊治及发生白癜风样白斑病过程,采用诺氏药物不良反应评估量表[1]对特瑞普利单抗与白癜风样白斑之间的因果关系进行评分,本病例得分为7分,结果判定为很可能有关。

特瑞普利单抗是目前国内已准入医保目录的4种PD-1抑制剂中唯一获批用于黑素瘤治疗的抗PD-1人源化单克隆抗体[2]。抗PD-1治疗是晚期黑素瘤患者治疗上的一个突破,抗PD-1抗体是可能用于不可切除或转移性Ⅲ期或Ⅳ期黑素瘤患者的替代疗法[3]。抗PD-1免疫治疗导致特异性的皮肤不良反应常见的有苔藓样皮炎、脱发、白癜风、大疱性类天疱疮等[4]。有报道面部皮肤黑素瘤患者接受特瑞普利单抗治疗过程中面、上肢、躯干多发白癜风样白斑,治疗16个月后效果接近完全缓解,提示黑素瘤患者抗PD-1治疗后发生白癜风可能表明良好的治疗反应[5]。这种出现在接受免疫或靶向治疗的转移性黑素瘤患者身上的新型白癜风称为“药物诱发”[6],药物性白癜风样脱色(drug-induced vitiligo-like depigmentation, DI-VLD)的出现可能是免疫检查点抑制剂(immune checkpoint inhibitors, ICI)发挥更好治疗反应的体现[7]。

没有接受ICI治疗的黑素瘤患者也会发生色素脱失,即白癜风样白斑自发发生于黑素瘤患者,查阅文献,白癜风样白斑早于黑素瘤出现或二者同时发生的临床报道少见。总之,黑素瘤发生色素脱失,无论患者是否接受ICI治疗,都称为黑素瘤相关白斑病(melanoma-associated leukoderma),与药物相关或无关。黑素瘤相关白癜风(与ICI诱导有关)的出现可能是患者治疗反应和总生存期的一个很好的临床标志,但发生这种DI-VLD机制尚不清楚[8]。经典白癜风是一种自身免疫性皮肤脱色疾病,黑素细胞选择性破坏后引起脱色。黑素细胞的受损涉及包括遗传、环境因素和免疫介导的炎症在内的多种机制。由于黑素细胞内的固有缺陷,对应激源的适应性差,诱导黑素细胞释放损伤相关分子模式(DAMPs)分子,激活树突状细胞、自然杀伤细胞和固有淋巴样细胞等固有免疫细胞,启动固有免疫,最终导致T淋巴细胞介导的适应性免疫应答和黑素细胞损伤或破坏[9]。

黑素瘤是一种具有高度免疫原性的恶性肿瘤,它产生的抗黑素瘤抗体可以与正常黑素细胞和黑素瘤细胞的黑素共同抗原结合[10]。黑素瘤免疫治疗可依靠激活CD8+T细胞来特异性识别黑素瘤细胞和正常黑素细胞共有的分化抗原,引起自身细胞免疫对黑素细胞的破坏。接受ICI治疗引起的黑素瘤相关白癜风最初即是通过靶向黑素细胞中的自身抗原诱导的,因此临床上接受ICI治疗的黑素瘤患者中高达2%～25%发生白癜风[8],远高于全球人口中0.5%～2%的正常患病率[11]。

特瑞普利单抗作为ICI,很可能会导致患者出现白癜风样白斑或者原有白癜风加重。本例患者临床特点:①患者接受特瑞普利单抗免疫治疗后,原发皮损消退处及周围皮肤出现大片白癜风样白斑,属于DI-VLD;②停止免疫治疗后,白癜风样白斑发展仍处于进展期;③患者对特瑞普利单抗治疗反应良好,巨大黑素瘤瘤体顺利消退,溃疡愈合,明显提高了患者的生活质量,减轻了护理负担,但疾病进展较快,影像学检查显示出现肺、肠、淋巴结等多器官转移,预后不良。回顾病史,患者足部出现皮疹后未及时就诊,明确诊断2年余后进行肿瘤免疫治疗,提示疾病健康宣教、早期诊断及治疗的重要性。

查阅免疫检查点抑制剂的说明书,均未提及免疫治疗相关的DI-VLD的治疗方法。目前国内外尚无相关指南指导黑素瘤相关白斑病的治疗。建议的措施有:无需特殊治疗。指导患者做好光保护措施,避免强烈日光的刺激;做好心理安抚,避免焦虑;保证睡眠充足,避免劳累;均衡饮食,加强营养等[5]。