呼出气一氧化氮在儿童慢性咳嗽病因诊断中的应用价值

张 钰 申永旺 田君平

河北省定州市人民医院普儿一科，河北定州 073000

慢性咳嗽是指咳嗽持续时间超过4 周，且X 线检查结果显示患者不存在肺部疾病证据的咳嗽[1-2]。咳嗽是儿科最常见的临床症状之一[3]，长期的慢性咳嗽给患儿及其家属带来巨大负担。呼出气一氧化氮（fractional exhaled nitric oxide，FeNO）检测是近年发展的一项新的气道炎症检测技术，目前被用作评估气道炎症的非侵入性生物标志物[4-6]，可反映嗜酸性粒细胞气道炎症及预测糖皮质激素治疗的作用[7]。FeNO 检测有助于慢性咳嗽的病因诊断和鉴别[8-9]。目前，河北省定州市慢性咳嗽的流行病学调查较少，同时FeNO 在不同病因慢性咳嗽患儿中的临床应用研究存在一定局限性。故本研究收集慢性咳嗽患儿临床资料，对其慢性咳嗽的病因构成进行分析，评估FeNO 在儿童慢性咳嗽病因诊断中的价值。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选择2020 年7 月至2021 年7 月河北省定州市人民医院（以下简称“我院”）就诊的200 例慢性咳嗽患儿为研究对象，其中男112 例，女88 例；年龄5～14 岁，平均（8.48±2.17）岁。本研究经我院医学伦理委员批准同意（hx-2020-01）。

1.2 慢性咳嗽的诊断

慢性咳嗽的诊断标准按《儿科慢性咳嗽诊断与治疗指南（试行）》[10]进行：①详细询问病史和全面体格检查。②辅助检查：胸部X 线、FeNO、肺通气功能+支气管激发试验、鼻窦CT 检查、诱导痰嗜酸性粒细胞百分比、皮肤变应原试验、24 h 食管pH 值测定、血常规、支原体抗体、结核抗体等。③结合病史、症状、体征及相关辅助检查得出初步诊断，并给予相应治疗，并在初诊后2 周门诊随访，评估疗效，修正诊断；初诊后4周随访，并最终诊断。

1.3 纳入及排除标准

纳入标准：①符合慢性咳嗽的诊断标准；②年龄5～14 岁；③咳嗽持续时间＞4 周，咳嗽为主要症状或唯一症状；④依从性好，能配合进行相关检查。排除标准：①胸部X 线片显示有明显病理改变；②既往有其他系统严重疾病可能会影响本研究；③2 周内应用糖皮质激素、抗组胺药、支气管扩张剂或其他可能影响检查的药物；④2 周内有急性呼吸道感染史。

1.4 检查方法

FeNO 测定：使用FeNO 测定仪（N10xMINO，瑞典Aemcrine AB 公司）完成，检测方法按照ATS/ERs 操作标准及产品说明书进行。呼气流速为50 ml/s，主要检测指标为FeNO（单位为ppb，1 ppb=1×10-9mol/L）。嘱患者先尽量呼气排空肺内气体，用嘴紧含测定仪滤器，深吸气后以平稳的气流均匀呼气，呼出时间为10 s，随后读取检测数值。

支气管激发试验：使用呼吸阻力法，以Astograph气道反应测定仪（日本Chest 公司）进行乙酰甲胆碱激发试验测定气道反应性。以呼吸阻力升高到基础水平的2 倍或以上视为气道激发试验阳性。

诱导痰嗜酸性粒细胞百分比：使用3%高渗盐水雾化诱导出痰液，使用0.1%二硫苏糖醇处理痰液，经37℃水浴、过滤、离心沉淀、沉渣涂片、瑞氏-吉姆萨染色后进行细胞分类计数。EB 诊断时按痰细胞学检查嗜酸粒细胞百分比≥2.5%。

1.5 观察指标

①分析患儿慢性咳嗽病因；②比较不同病因患儿FeNO、肺功能[第1 秒用力呼气容积（forced expiratory volume in one second，FEV1）]、用力肺活量（forced vital capacity，FVC）、使第1 秒用力呼气容积下降20%所需激发药物的累积量（PD20-FEV1）]、诱导痰嗜酸粒细胞百分比；③分析FeNO 对不同病因慢性咳嗽患儿的诊断价值。

1.6 统计学方法

采用SPSS 17.0 统计学软件进行数据分析。符合正态分布的计量资料用均数±标准差（）表示，比较采用t 检验；不符合正态分布的采用中位数（M）和四分位数（P25，P75）表示，比较采用秩和检验。计数资料用例数或百分率表示，比较采用χ2检验。通过GraphPad Prism 软件绘制受试者操作特征（receiver operating characteristic，ROC）曲线，计算曲线下面积（area under the cure，AUC）。以P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 病因分析

200 例慢性咳嗽患儿中确定病因198 例（99%），病因不明2 例（1%）；单一病因172 例，其中上气道咳嗽综合征（upper airway cough syndrome，UACS）56 例、咳嗽变异性哮喘（cough variant asthma，CVA）50 例、感染后咳嗽（postinfectious cough，PIC）36 例、嗜酸性粒细胞性支气管炎（eosinophilic bronchitis，EB）24 例、胃食管反流咳嗽（gastroesophageal reflux cough，GERD）3例、心因性2 例、药物性1 例；二重病因21 例，其中CVA+UACS 15 例，PIC+UACS 6 例；其他原因5 例。因不同病因样本量差距较大，故只选择前五位病因进行分析。

2.2 不同病因患儿一般资料比较

不同病因患儿一般资料比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。见表1。

表1 不同病因患儿一般资料比较

2.3 不同病因患儿FeNO 水平、肺功能、诱导痰嗜酸粒细胞计数比较

不同病因患儿FeNO、PD20-FEV1、诱导痰嗜酸性粒细胞百分比比较，差异有统计学意义（P＜0.05）；不同病因患儿FEV1、FEV1/FVC 比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。见表2。

表2 不同病因患儿FeNO 水平、肺功能、诱导痰嗜酸粒细胞计数比较[M（P25，P75）]

2.4 FeNO 对不同病因慢性咳嗽患儿诊断价值

FeNO 诊断PIC 的AUC 值为0.765[95%CI（0.651～0.878）]，最佳截断值19.0 ppb，灵敏度为80.0%，特异度为63.8%，约登指数为0.44。FeNO 诊断UACS 的AUC 值为0.835[95%CI（0.760～0.909）]，最佳截断值15.5 ppb，灵敏度为82.0%，特异度为73.2%，约登指数为0.55。FeNO 诊断CVA 的AUC 值为0.947 [95%CI（0.898～0.996）]，最佳截断值24.5 ppb，灵敏度为86.0%，特异度为88.0%，约登指数为0.74。FeNO 诊断EB 的AUC 值为0.814[95%CI（0.693～0.935）]，最佳截断值19.5 ppb，灵敏度为81.0%，特异度为83.0%，约登指数为0.64。FeNO 诊断CVA+UACS 的AUC 值为0.916[95%CI（0.817～1.000）]，最佳截断值18.5 ppb，灵敏度为80.0%，特异度为73.3%，约登指数为0.53。见图1。

图1 FeNO 对不同病因慢性咳嗽患儿诊断的ROC 曲线

3 讨论

在本研究中，根据学龄儿童慢性咳嗽的诊断[11]，前三位病因是UACS、CVA 和PIC。中国儿童慢性咳嗽病因分析显示，慢性咳嗽的前三位病因是CVA、UACS和PIC[12]，本研究结果的病因分布与中国儿童多中心研究的分布相当。病因诊断的差异主要取决于就诊医院、诊断标准、研究对象、随访时间和咳嗽病程的长短，还取决于儿童的体格检查、辅助检查和研究内容。CVA 是慢性咳嗽的主要病因[13]，与典型哮喘具有相同的发病机制，有气道高反应性和过敏性炎症伴嗜酸性粒细胞浸润[14-15]。诱导痰嗜酸性粒细胞百分比和FeNO是气道炎症最重要的标志物[16-17]。本研究结果显示，CVA患儿FeNO 水平最高且气道具有明显的嗜酸性粒细胞炎症。EB 也是慢性咳嗽最主要的病因之一[18]，此疾病特征为无气道高反应性、肺功能正常、支气管嗜酸性粒细胞浸润、咳嗽等，给予糖皮质激素治疗后，嗜酸性粒细胞和咳嗽均消失[19-20]。CVA 和EB 均存在气道的嗜酸粒细胞性炎症[21]。EB 以气道明显的嗜酸性粒细胞炎症为特征，但炎症程度低于CVA。FeNO 检测可作为诱导痰细胞学检查的重要补充手段。

CVA 合并UACS 是慢性咳嗽[22]主要的二重病因之一。CVA+UACS 患儿FeNO 水平高于PIC、UACS 患儿，分析其原因，CVA+UACS 患儿可能有一定比例的变异性鼻炎患儿[23]，这类患儿通常与嗜酸性粒细胞炎症有关。PIC 是各种病原体感染后引发的咳嗽[24]，感染后咳嗽是婴幼儿慢性咳嗽的主要原因[25]。本研究中CVA 患儿FeNO 水平、诱导痰嗜酸性粒细胞百分比高于PIC 患儿，考虑PIC 的发病原因以中性粒细胞百分比升高为主，因此FeNO 和诱导痰嗜酸性粒细胞在两种疾病中存在差异。

综上所述，FeNO 具有操作简单、无创且快速的优点。FeNO 作为一种气道炎症标志物，可作为评估气道炎症的方法，可以把嗜酸粒细胞相关性气道炎症疾病从慢性咳嗽的其他病因中识别出来，FeNO 可作为儿童慢性咳嗽的重要诊断依据。