代谢型谷氨酸受体5 正电子发射断层扫描成像在神经精神性疾病中应用的研究进展

张林悦 黄 琪 华逢春▲

1.上海中医药大学附属龙华医院核医学科，上海 200032；2.复旦大学附属华山医院PET 中心，上海 200032

代谢型谷氨酸受体5（metabotropic glutamate receptor 5，mGluR5）可上调或下调神经元兴奋性，mGluR5 局部表达水平与多种中枢神经系统疾病有关，如阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease，AD）[1]、帕金森病（Parkinson disease，PD）[2]、癫痫（epilepsy，EP）[3]、抑郁症[4]、精神分裂症[5]等。正电子发射断层扫描（positron emission tomography，PET）是一种高度敏感的非侵入性的反映受体分布、浓度和功能的成像技术[6]。目前已经开发出能够与mGluR5 特异性结合的放射性标记受体“配体”（PET 探针）——谷氨酸受体显像剂，为动物模型及人体生理和病理状态下mGluR5 可视化研究提供支持。[11C]ABP688 作为mGluR5 非竞争性和高度选择性的拮抗剂，已用作人类mGluR5 PET 的示踪剂[7]。在富含mGluR5 的大脑区域，如前扣带皮层、内侧颞叶、杏仁核、尾状核和壳核中，观察到相对较高的放射性摄取，而在已知mGluR5 密度低的小脑和白质中，放射性摄取较低。目前还开发出ABP688 氟化衍生物，如[18F]FPEB、[18F]PSS232[8]等，通过PET 显像研究生理及病理状态下中枢神经系统mGluR5 的分布、浓度和功能状态，为基于神经系统mGluR5 的精准定量分析及开发新的靶向治疗药物提供理论依据。

1 AD

谷氨酸信号传导障碍在AD 的发病机制中涉及多个层面。mGluR5 通过多种机制介导β 淀粉样蛋白低聚物（oligomer of beta amyloid protein，Aβo）的毒性，包括促进Aβo 的聚集；与Aβo 及细胞朊蛋白结合物的共受体结合成三聚体，从而激活酪氨酸激酶Fyn，激活的Fyn 导致下游tau 蛋白磷酸化，进而产生神经毒性[9]。

[18F]PSS232 PET 显示[10]，重度AD 小鼠模型的额叶皮质和海马mGluR5 可用性较正常对照组增加，可能是由于神经炎症导致重度AD 小鼠模型mGluR5 上调。而[18F]FPEB PET 显示，早期AD 患者较认知正常者的海马mGluR5 可用性显著减少[1]，可能是非特异性突触损失的结果，也可能是Aβo 突触毒性主要发生在mGluR5 位点导致。因此，有必要通过mGluR5 PET 对不同阶段AD 的mGluR5 可用性进一步研究，以阐明这些问题。

mGluR5 正在成为治疗AD 的靶点[11]。mGluR5 负变构调节器可防止AD 小鼠β 淀粉样蛋白（beta amyloid protein，Aβ）积累[12]，降低Aβ 与细胞朊蛋白的相互作用，从而改善Aβ 诱导的认知缺陷和突触缺失[13]。有望通过mGluR5 PET 为研究治疗AD 的修饰性药物提供理论依据。

2 PD

PD 病理表现为黑质致密部多巴胺能神经元的丧失和多巴胺的消耗。mGluR5 介导的谷氨酸能神经元和多巴胺能神经元相互调节黑质纹状体、中脑皮层和中脑边缘系统的神经传递。[18F]FPEB PET 及多巴胺PET 显示，PD 患者多巴胺能神经元脑区mGluR5 较健康对照者增加而双侧尾壳核多巴胺转运体减少[14]，可能是由于mGluR5 介导PD 患者多巴胺能神经传递而反应性上调。

mGluR5 拮抗剂可缓解PD 相关运动障碍的症状[15]。然而最近的一项meta 分析显示，mavoglurant 对PD 患者左旋多巴诱导的运动障碍治疗无效[16]。同时，有研究表明，mGluR5 通过抑制α-突触核蛋白诱导的小胶质细胞炎症，保护小胶质细胞免受体内外的神经毒性[17]。关于PD 的mGluR5 PET 的报道很少，mGluR5 在PD中的分子机制有待进一步探明。

3 EP

mGluR5 参与突触可塑性异常，导致神经元长期去极化，并激活神经元持续亢奋状态[3]，导致癫痫发作。研究表明，癫痫发作间期及慢性期大鼠模型的海马背侧和腹侧mGluR5 mRNA 水平升高[18]。然而有关[11C]ABP688 PET 的临床研究表明，颞叶癫痫患者海马区结合电位（binding potential，BPND）减少[19]，可能是致癫区皮质和海马中的细胞外谷氨酸浓度升高，升高的谷氨酸与mGluR5 正位体结合，导致mGluR5 构象改变或内化，使得mGluR5 显像剂[11C]ABP688 无法与跨膜变构位点结合而导致BPND 下降[20]，而mGluR5 免疫组织化学测量不受体内受体构象的影响，导致mGluR5 免疫组织化学测量结果与[11C]ABP688 BPND 矛盾。临床研究表明，[11C]ABP688 PET 较FDG-PET 能更准确地辨别致痫区，是内侧颞叶癫痫致痫区的重要生物标志物[21]。

4 创伤后应激障碍及焦虑抑郁症

mGluR5 具备调节情绪障碍相关脑区谷氨酸能神经传递的能力[22]，与健康对照组比较，[18F]FPEB PET显示创伤后应激障碍患者大脑皮质mGluR5 可用性显著增加，并且与回避症状呈正相关[23]，创伤后应激障碍患者自杀意念个体较无自杀意念个体的mGluR5可用性显著上调[24]。[11C]ABP688 PET 显示，低社交回避水平的抑郁症患者双侧额叶上皮层和左侧额叶中皮层的结合电位显著低于健康对照者[25]。[18F]FPEB PET 显示，前额皮层的mGluR5 在双相情感障碍组比重度抑郁症组及健康对照组更低，而重度抑郁症组和健康对照组水平相当，mGluR5 可能有助于区分双相情感障碍和抑郁症并作为可能的治疗靶点[26]。mGluR5的负变构调节因子已被证明可以缓解各种自闭症小鼠模型的长期记忆缺陷、过度重复行为、运动刻板和社交异常[27]。mGluR5 PET 为进一步探讨精神病症患者体内的mGluR5 分子机制提供可视化研究，有望以mGluR5 的调节作为一种预防或治疗策略。

5 睡眠与觉醒

睡眠剥夺会对心理健康产生负面影响[28]，[18F]PSS232 PET 显示，健康男性睡眠缺失后全脑、基底节和顶叶皮质的mGluR5 可用性增加，恢复睡眠后mGluR5 可用性恢复正常，为mGluR5 信号级联参与睡眠-觉醒调节提供了补充证据[29]，而增强mGluR5 可用性的药物有助于改善睡眠剥夺后的行为调整及改善睡眠的稳定性[30]，为进一步研究mGluR5在健康和疾病中调节人类睡眠的因果关系和相关性提供了依据，为改善觉醒和睡眠紊乱甚至干预心理疾病提供新靶点。

6 其他

mGluR5 的生理分布受年龄、饮酒、吸烟等外在因素的影响。[18F]FPEB PET 显示，mGluR5 可用性随年龄增加而减少，部分体积校正后，mGluR5 的可用性不再与年龄有关[31]，表明与年龄相关的mGluR5 可用性下降主要是由组织损失介导的。[18F]FPEB PET 小鼠模型揭示，与基线比较，饮酒导致海马和杏仁核中mGluR5 可用性降低[32]；酒精依赖者短期戒酒后大脑边缘区、后扣带皮层和尾状核的mGluR5 可用性较低；戒酒6 个月后，mGluR5 可用性增加，并与正常对照组相当[33]，表明mGluR5 的改变存在可逆性。[11C]ABP688 PET 显示，吸烟导致大脑mGluR5 可用性降低[34]，[18F]PSS232 PET 显示，慢性尼古丁的摄入导致脑内mGluR5 降低，戒断后恢复正常[35]。[11C]ABP688 PET 显示，mGluR5 可用性在一天中也是变化的[36]，神经系统疾病mGluR5 PET 应注意年龄、饮酒、吸烟、扫描时段一致性等外在因素的影响，以减少误差。

通过对mGluR5 PET 人体脑内成像深入研究mGluR5 信号通路及其后续激活、中枢神经传递的相关调控，有助于可视化研究神经精神性疾病中mGluR5 的分布，揭示其分子机制，为神经精神性疾病的干预提供了新型治疗靶点。