局部氧疗技术在伤口治疗中的研究进展

蒋琪霞 白育瑄

伤口是指各种因素所致的皮肤完整性受损和功能障碍[1]。当伤口持续时间超过30 d，未能通过一系列有序的修复过程（止血期、炎症期、增殖期和重塑期）达到解剖结构和功能的恢复，愈合过程常常停滞在炎症期或增殖期时，被称为慢性伤口[1-3]。慢性伤口的共同特征是组织灌注不足或缺氧、细胞衰老和顽固性感染，持续时间长，花费的医疗费用和护理时间多，影响患者的生活质量，增加患者家庭的经济和照顾负担[2-3]。如何改善组织灌注和组织缺氧、逆转细胞衰老和提升组织增殖活性，以改善伤口愈合效果，成了伤口治疗技术革新的焦点。局部氧疗（Topical Oxygen Therapy，TOT）是近几年备受关注的一种伤口治疗新技术[4-6]，研发初期主要应用于糖尿病足溃疡，旨在改善组织缺氧，提高伤口愈合率并降低截肢率[5-8]，随后应用于各种慢性伤口，获得了愈合率提高和愈合时间缩短的积极效果[9-12]。本文就TOT的概念与作用原理、适应证及操作要领、用于不同类型伤口的疗程及效果等研究进展综述如下，以期为我国临床应用此技术提供参考。

1 TOT的概念与作用原理

1.1 概念及临床使用方法

TOT现被一致认为是通过连续扩散或加压系统在损伤组织局部施用氧气的方法[13]，即给伤口局部“吸氧”。临床使用方法包括局部连续常压氧治疗（Continuous Delivery of Normobaric Oxygen，CDO）、专用于下肢局部的小气室高压氧治疗、释氧敷料（能够在伤口上释放氧气供组织吸收的可分解敷料和凝胶敷料）以及携氧喷剂（血红蛋白喷剂能携带氧气在伤口中释放、弥散）等[5]。CDO基于资源可得性、方法的便利性、氧浓度和流量的可控性（99%～100%的氧浓度和3～15 mL/h的低流量）、安全性以及良好的成本效益等优势，成为目前在国内外研究和应用最多的TOT方法[5，10，13-15]。

1.2 作用原理

伤口愈合过程高度依赖于充足的血流灌注和氧气供应，在炎症期，充足的氧气有助于提高中性粒细胞的抗菌活性，利于预防伤口感染。在增殖期，氧气能够促进血管再生和成纤维细胞及内皮细胞的产生，其综合作用是促进肉芽组织的生长[11-13]。研究证明，当组织氧分压大于30 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）时，肉芽组织能够正常生长，伤口能自然愈合；当组织氧分压处于13～30 mmHg时，伤口出现坏死组织积聚，导致愈合缓慢甚至停滞；当组织氧分压低于13 mmHg时，伤口无法支持最基本的细胞代谢而出现扩大或感染加重[11]。所以“纠正伤口缺氧”已成为伤口治疗的新原则[16-17]，也被认为是下肢静脉溃疡治疗的关键问题[18]。而研究发现，慢性伤口中心的氧分压可低至10 mmHg，是难以愈合的主要原因[5，13]。既往多采用高压氧治疗提高血液氧分压来提升组织氧分压，但由于该治疗需要高压氧设备和人员、患者需要频繁到医院接受治疗、疗效和疗程受到心/肺/脑等重要器官功能的影响、氧毒性危险高、耗时长等问题[5]，在慢性伤口治疗中受到限制，因此，TOT成为了关注焦点。实验研究发现，采用TOT干预猪背部伤口4 min后，伤口中心氧分压由干预前的11 mmHg快速升至40 mmHg，连续干预7 d停止后持续22 d不下降。伤口组织免疫组化检测表明，TOT处理伤口后出现血管转化因子表达增强、血管再生和正常结构的愈合组织[19]。另一项实验研究发现，40只大白兔感染伤口采用TOT、负压伤口治疗、负压伤口治疗结合TOT和敷料分别干预7 d后，TOT和负压伤口治疗结合TOT能够显著降低细菌计数和肿瘤坏死因子-α水平，控制炎症反应和感染，提高伤口愈合率[20]。这些研究结果为TOT临床应用提供了关键证据[15，21-22]。临床研究证明，TOT用于糖尿病足溃疡、各类慢性伤口能够提高组织氧分压、血管化程度和组织增殖活性，缓解伤口疼痛，提高伤口治愈率并缩短愈合时间[5-10，21-23]。据此，TOT的作用原理可以概括为：第一，TOT提供的氧气能够通过伤口组织弥散、吸收，快速提升伤口组织氧分压，纠正伤口缺氧；第二，氧分压的提升激活了中性粒细胞的抗菌活性，细菌清除率增高，有助于控制顽固性伤口感染；第三，氧分压提升加速了血管再生并改善组织灌注，逆转细胞衰老并提高组织增殖活性，有助于伤口愈合。

2 TOT的适应证和操作要领

2.1 适应证

近年来，慢性伤口被认为是TOT的主要适应证[6-7，9，23-24]，美国食品药品监督管理局批准TOT主要应用于糖尿病足溃疡、静脉溃疡、压力性损伤、手术后难愈切口、冻伤和烫伤等居家和住院的伤口患者，从4岁儿童到105岁老年人均可安全使用，伤口面积为1～20 cm2，便于封闭伤口顺利实施TOT治疗[25]。英国研究者将TOT主要用于糖尿病足溃疡和各类慢性伤口[8-10]。加拿大研究者将TOT用于糖尿病足溃疡的辅助治疗，有良好的成本效益[14]。我国从2016年开始报道TOT的临床应用，主要应用于各类创伤性伤口、压力性损伤和手术后难愈切口等，取得了安全、有效的初步效果[26]，之后在各类创伤性伤口和慢性伤口护理中也发挥了积极作用[15，22]。特别是对面积大、深度深、渗液量大的慢性伤口，TOT与负压伤口治疗联合应用能够提高治愈率20%～30%，并缩短愈合时间2～3周[22，26]。2022年的系统评价和荟萃分析认为，TOT能安全、有效地用于糖尿病足溃疡治疗[7]。

综上所述，TOT适应证广泛，已被证明是一项非常有前景的伤口治疗新技术，与高压氧治疗比较有几个明显的优点[6-9，14-15，23]：一是TOT具有较低的氧毒性风险，迄今所有临床研究均未发现不良事件[7]；二是成本较低，2020年加拿大一项成本效益分析报告，TOT治疗糖尿病足溃疡较标准疗法每例节约4800加元[14]；三是便携且容易使用，CDO装置轻便，参数稳定，不但适用于医院内各类慢性伤口和急性伤口治疗，也适用于慢性伤口患者的居家治疗[15，23]。基于上述优点，作者认为，TOT技术适合经过培训的伤口护理专业人员使用，在伤口护理门诊、家庭病房均能开展TOT技术的应用和研究，对提高专科护士的伤口护理能力及水平、改善慢性伤口护理质量和患者的生活质量有积极意义。

2.2 操作要领

目前国内外研究最多的是通过CDO装置实施TOT，包括美国、德国、英国、爱尔兰和中国生产的CDO装置，不同国家生产的CDO装置均有便携、安全、操作便捷、参数稳定、效果可靠、可居家治疗等优势[5，22-24]，临床使用时可根据资源可得性，选择适宜的CDO装置。TOT的操作要领概括如下：①评估伤口类型、面积、渗液量和TOT适应证[15，22，26]；②阅读CDO装置操作说明书[13]；③清创，去除坏死组织和腐肉[13，15，22-23，26]，清洗伤口和周围皮肤[15，22，26]；④根据伤口面积紧贴伤口组织放置输氧管道，避免伤口上使用药膏、敷料等，以免影响氧气的弥散和吸收[13，15，22-23，26]；⑤与负压伤口治疗联合使用时，将输氧管与吸引管方向错开，以减少负压吸引时氧气损耗[23，26]；⑥使用黏性薄膜敷料封闭伤口和输氧管道，妥善固定[13，15，22-23，26]；⑦输氧管连接CDO装置并打开治疗仪开关[13]，观察氧流量、湿度和温度[15，23，26]；⑧对患者或家属进行居家治疗的相关指导，说明TOT治疗原理、主要参数和仪器报警或故障处理方法，内容包括CDO装置使用电池控制，驱动制氧装置产生99%～100%浓度的纯氧，流量控制在3～15 mL/h，温度控制在25 ℃，湿度控制在30%～80%[13，15，22-23]；当湿度低于30%时治疗仪自动报警，使用湿纸巾或纱布加湿后，5 s内即可升至设定范围[5，15，23]；出现漏气报警时，查找漏气点，使用黏性薄膜重新封闭；电量过低报警时，及时更换电池[15，23，26]。上述操作要领对安全、有效实施TOT十分重要，应培训伤口护理专科护士熟练掌握。

3 TOT用于不同类型伤口的疗程与效果

3.1 用于糖尿病足溃疡的疗程与效果

现有研究报告，TOT用于2级至3级糖尿病足溃疡的疗程不等、效果也不同[5-8，10，23]。2017年英国剑桥大学医院血管外科Hayes等[8]报告了一项探索性研究，2家医院共纳入了10名糖尿病足溃疡患者，采用英国产的CDO装置，持续输入氧流量为3 mL/h的纯氧，并采用薄膜封闭伤口和输氧管道，疗程为8周，结果显示伤口面积较治疗前缩小了51%。2018年美国研究者联合报告了一项双盲的多中心随机对照试验，共纳入146名糖尿病足溃疡患者，随机分为TOT组和安慰剂对照组，TOT组采用美国产CDO装置连续输氧，疗程为12周，结果显示，TOT组伤口愈合率（32.4%）明显高于对照组（16.7%），愈合时间缩短了10.5 d[10]。2020年美国亚利桑那州中西部大学Frykberg等[23]报道了一项多中心、双盲的随机对照试验，纳入了73名糖尿病足溃疡患者，TOT组36名患者采用爱尔兰产CDO装置持续输氧，对照组37名患者采用湿性疗法，疗程为12周，结果发现，TOT组伤口愈合率（41.7%）显著高于对照组（13.5%），研究认为TOT治疗糖尿病足溃疡比湿性疗法更具优势。综上所述，TOT用于糖尿病足溃疡的疗程多为8～12周，主要的效果为缩小伤口面积、提高伤口愈合率和缩短愈合时间。但从现有的伤口愈合率分析，12周的TOT治疗伤口愈合率依然不足50%（32.4%和41.7%），可能与糖尿病足溃疡有血管和神经病变的病理基础，TOT纠正其组织缺氧和改善血管化程度与组织增殖活性需要更长时间有关。未来需要探讨TOT与其他伤口治疗技术如富含血小板血浆、负压伤口治疗联合使用[22，26-27]对改善糖尿病足溃疡的治疗效果，以优化TOT技术的应用。

3.2 用于下肢溃疡的疗程与效果

2018年以色列Kaufman等[9]报告了一项探索性研究，纳入持续时间超过15个月的难愈性下肢静脉溃疡48例和动脉溃疡27例，采用英国产CDO装置实施TOT 24～52 d（平均为40.3 d），结果显示，静脉溃疡面积缩小了83%，溃疡愈合率为47%，动脉溃疡面积缩小了74%，溃疡愈合率为57%，该研究认为，TOT有利于慢性难愈创面的愈合，疗程超过25 d时伤口愈合效果最佳。2020年意大利都灵大学医院血管外科Varetto等[28]纳入了20名下肢静脉溃疡患者，采用美国产CDO装置实施TOT，疗程为30 d，结果发现，溃疡疼痛计分由治疗前8分降为4分，溃疡面积缩小了12.5%～51.7%。由此可见，TOT用于下肢溃疡多为探索性研究，疗程不同，所获效果也不同。目前尚缺乏对比研究，特别是设计严谨的随机对照试验，证据支持力度有限。

3.3 用于急性和慢性伤口的疗程与效果

2020年作者研究团队纳入了10例急性伤口和15例慢性伤口，采用国产微氧伤口治疗仪实施TOT，疗程为4周，结果显示，急性伤口愈合率（100%）高于慢性伤口（33.33%）[15]。同年，作者团队还纳入了64名慢性伤口患者，随机分为干预组（TOT与负压伤口治疗联合使用）和对照组（负压伤口治疗单独使用），疗程为14 d，采用伤口微环境指标（温度、酸碱度）、细菌培养阳性率、血管化程度指标（CD34+）和组织增殖活性指标（ki67）为效果评价指标，结果表明，TOT与负压伤口治疗联合使用后的伤口温度升高、酸碱度下降，细菌阳性率下降、血管化程度和组织增殖活性均优于对照组，随访12周的干预组伤口愈合率较对照组提高了12.5%，愈合时间缩短了9.2 d[22]。该研究认为，TOT与负压伤口治疗联合使用改善了伤口微环境，降低了伤口细菌阳性率，改善了血管化程度和组织增殖活性，有助于促进伤口愈合。

由此可见，TOT治疗不同类型伤口尚无标准疗程，文献报道疗程因伤口类型和治疗目的不同而异，美国食品药品监督管理局建议，TOT治疗各类伤口至少需要2周[25]。作者认为，对于糖尿病足溃疡和下肢静脉溃疡，如果治疗目的是手术前伤口床准备，TOT疗程以2～4周为宜；如果目的是非手术愈合，则需要4～12周，甚至更长时间。对于急性伤口，如果治疗目的是促进自然愈合，TOT疗程建议为2～3周。对于面积大、深度深、渗液量大（≥15 mL/24 h）的慢性伤口，建议采用TOT联合负压伤口治疗，初始疗程为2～4周，根据评价结果再决定是否延长或缩短疗程。总之，需要动态调整疗程，建议根据纳入伤口类型、TOT治疗后的评价结果以及治疗目的，结合患者的主观意愿，动态调整疗程，使疗程更符合治疗目标和患者利益。

4 小结与展望

综上所述，TOT理论依据充分，临床应用效果明确，能够安全、有效地用于伤口治疗，特别在纠正慢性伤口组织缺氧、改善血管化程度和增强组织增殖活性、提高治愈率和缩短愈合时间方面发挥了积极作用。未来的研究应主要解决以下4个方面的问题：一是设计前瞻性、大样本、用于各类伤口的成本效益研究，以明确TOT治疗不同伤口的成本效益；二是探讨TOT用于不同慢性伤口的最佳疗程；三是比较3～15 mL/h不同氧流量对慢性伤口治疗效果的影响，以精确选择最佳氧流量；四是比较TOT单独使用和与其他伤口治疗技术联合使用对慢性伤口治疗效果的影响，以明确最佳的使用方法。