复方黄柏液涂剂应用于下肢静脉曲张伴溃疡围手术期临床观察

陈圣典，李华刚

1 安徽省金寨县中医院 安徽金寨 237300

2 安徽中医药大学第一附属医院 安徽合肥 230031

下肢慢性溃疡是下肢静脉曲张后期的常见并发症。有研究表明[1]在所有的下肢慢性溃疡中，由下肢静脉曲张导致的溃疡所占比例达70%以上。原发性下肢静脉曲张伴溃疡的患病率为0.5%～1.5%，具有难以愈合、容易复发的特点，若未行及时有效干预，疾病发展可并发静脉炎、下肢深静脉血栓形成等，给患者造成精神压力和经济损失[2]。目前西医对于下肢静脉曲张伴溃疡的治疗主要包括手术治疗和药物治疗。手术是治疗静脉曲张的最有效措施[3]，但术后溃疡恢复较慢[4]。药物治疗在一定程度上可以改善临床症状，但起效慢，且无法从根源上治愈疾病，具有局限性。下肢静脉曲张伴溃疡单纯药物治疗、手术治疗或非药物疗法，治疗效果并不理想[5-6]。有报道显示中医治疗在促进下肢静脉曲张伴溃疡术后恢复中有积极作用[7]。笔者应用复方黄柏液涂剂干预湿热下注型下肢静脉曲张伴溃疡围手术期溃疡面，取得较好疗效，现报道如下。

资料与方法

1 入组标准

1.1 诊断标准

1.1.1 西医诊断标准 西医诊断标准参照陈孝平主编的第8 版《外科学》[8]中下肢静脉曲张伴溃疡的诊断标准。其临床表现为： 下肢可见浅静脉迂曲、扩张，膝关节下直至踝关节之间的皮肤有色素沉着、皮肤糜烂、肉芽污肿等，个别溃疡处伴有臭味，病灶周围肢体水肿。

1.1.2 中医诊断标准 中医诊断参照陈红风主编第4 版《中医外科学》[9]的湿热下注型臁疮诊断标准：小腿青筋怒张，局部发痒、红肿、疼痛，继则破溃，脓水浸淫，创面腐暗，四周漫肿灼痛；伴口渴，便秘，小便黄赤；苔黄腻，脉滑数。

1.2 纳入标准 符合上述西医诊断标准；中医辨病为臁疮，辨证为湿热下注证；年龄在18 ～80 周岁；经下肢静脉造影证实为原发性下肢静脉曲张伴溃疡；患者对本临床观察内容知情同意。

1.3 排除标准 深静脉血栓形成者；深静脉瓣膜严重关闭不全者；髂静脉压迫综合征者；合并重要脏器功能障碍，身体条件不允许进行手术者；血液处于高凝状态者；合并严重皮肤疾病者。

2 一般资料

选择于2021 年1 月—2022 年12 月金寨县中医医院外科住院病人，中医诊断为：臁疮（湿热下注证），西医诊断为：原发性下肢静脉曲张伴溃疡。共纳入患者60 例，参照随机数字表法，将患者分为对照组30例，观察组30 例。对照组：男18 例，女12 例，年龄38 ～78 岁，平均年龄（62.83±9.85）岁；病程3 ～11个月，平均病程（7.23±1.57）个月。观察组：男19 例，女11 例，年龄36 ～79 岁，平均年龄（62.4±10.33）岁；病程5 ～10 个月，平均病程（7.70±1.44）个月。2 组患者的性别组成、年龄、病程比较，差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。

3 治疗方法

3.1 术前治疗

3.1.1 基础治疗 完善三大常规、肝肾功能、凝血全套、生化中套、免疫组合、胸片、心电图等术前检查，排除手术禁忌症。嘱患者仰卧时患侧肢体抬高，有利于下肢静脉回流。溃疡面治疗用无菌碘伏棉球对溃疡面及周边皮肤擦拭三次行消毒处理，用湿润棉球擦除溃疡面表层分泌物，无菌器械清除腐肉及坏死组织，应注意避免损伤正常组织。抗生素治疗，患者入组后行一般细菌培养鉴定+药敏，根据检验结果回示，有细菌感染者给予敏感抗生素治疗，无细菌感染排除手术禁忌证后安排手术。

3.1.2 观察组治疗 每日溃疡面常规清创换药后用复方黄柏液涂剂（山东汉方制药有限公司，国药准字Z10950097）浸湿纱布四层致不滴落为宜，湿敷溃疡创面，外部用无菌纱布包扎处理，次日换药时更换。

3.1.3 对照组治疗 每日溃疡面常规清创换药后用康复新液（内蒙古京新药业有限公司，国药准字Z15020805）浸湿纱布四层致不滴落为宜，湿敷溃疡创面，外部用无菌纱布包扎处理，次日换药时更换。

3.2 手术治疗 完善相关检查，排除手术禁忌症，术前会阴部备皮，禁食水6h，麻醉方式一般采用腰硬联合麻醉。手术过程如下：患者取仰卧位，麻醉效果满意后，常规消毒铺巾。取患侧腹股沟韧带中点内下两横指卵圆窝处顺皮纹切口约长2cm，切开皮肤，于浅筋膜下找到大隐静脉，游离后距根部1cm 处切断大隐静脉，近端1 号线结扎和缝扎。置入光纤，用激光以12瓦，每秒1 次，间隔1 秒的频率作腔内渐行渐退闭合大隐静脉主干。取聚桂醇硬化剂注射液，与空气按1：4 比例均匀混合成泡沫状，由头皮针注射患肢小腿部曲张浅静脉，注射后局部加压。3-0 丝线间断缝合患侧腹股沟切口浅筋膜和皮下组织。术毕，取弹力绷带，自足趾到腹股沟，由外向内缠绕，每圈覆盖上一圈的一半，压力由高到低，逐级递减。松紧度以可伸入一根手指为宜，这样在促进静脉回流的基础上不致影响动脉血流。术后予吸氧、血氧饱和度监测、心电监护、禁食水6h，术后常规应用补液护胃，活血止痛，营养神经的药物静滴。

3.3 术后治疗

3.3.1 基础治疗 嘱患者适当下床活动，促进血液循环，平卧时下肢抬高；溃疡面治疗：用无菌碘伏棉球对溃疡面及周边皮肤擦拭3 次行消毒处理，用湿润棉球擦除溃疡面表层分泌物，无菌器械清除腐肉及坏死组织，应注意避免损伤正常组织。压力治疗：换药后用弹力绷带，自足趾到腹股沟，由外向内缠绕，每圈覆盖上一圈的一半，压力由高到低，逐级递减。松紧度以可伸入一根手指为宜，这样在促进静脉回流的基础上不致影响动脉血流。

3.3.2 观察组治疗 每日溃疡面常规清创换药后用复方黄柏液涂剂浸湿纱布四层致不滴落为宜，湿敷溃疡创面，外部用无菌纱布包扎处理，次日换药时更换。

3.3.3 对照组治疗 每日溃疡面常规清创换药后用康复新液浸湿纱布四层致不滴落为宜，湿敷溃疡创面，外部用无菌纱布包扎处理，次日换药时更换。

4 观察指标

4.1 溃疡面面积 在治疗开始前及治疗14d、28d 后，将无菌透明薄膜平整的贴敷于溃疡面，用记号笔沿着溃疡面边缘描绘形状，将无菌薄膜平铺于心电图扫描纸上（心电图扫描纸一小格为1mm×1mm）得出溃疡创面面积。

4.2 溃疡面症状量化评分 参照《中华人民共和国中医药行业标准·中医病证诊断疗效标准》[10]制定，分别于治疗前，治疗14d、28d 后对创面进行评分，评分细则见表1。

表1 溃疡面症状量化评分标准

4.3 细菌培养阳性率 分别于治疗前，治疗14d 后取溃疡面分泌物行一般细菌培养鉴定+药敏，观察并记录每组患者用药前、用药14d 后溃疡面分泌物细菌培养阳性率。细菌培养阳性率=细菌培养阳性患者人数 / 本组患者总人数×100%。

4.4 细胞因子 分别于治疗前、治疗14d 后抽取静脉血5mL，按照试剂盒（购自武汉基因美科技有限公司）说明书用酶联免疫吸附试验（ELISA）检测测定VEGF、EGF 水平。

5 疗效评价标准

治疗28d 后，根据患者溃疡面愈合情况进行疗效评估，疗效评价标准根据国家中医药管理局出版的《22 个专业95 个病种中医诊疗方案》中关于外科专业、臁疮病的疗效判定标准[11]制定。无效：溃疡创面面积缩小，＜25%；有效：溃疡创面面积缩小，25%≤创面缩小面积＜75%；显效：溃疡创面面积明显缩小，≥75%；临床痊愈：溃疡完全愈合。

6 统计学方法

将收集所得数据运用统计学软件（SPSS 26.0）进行统计学分析处理，计量资料以均值±标准差（±s）描述数据，当数据满足正态分布且方差齐时，采用独立样本t检验进行两组间比较，配对t检验进行组内比较，若不符合正态分布则选择秩和检验；计数资料组间比较采用χ2检验；等级资料组间比较采用非参数秩和检验；计算出其对应的P值，检验水准α 为0.05，P＜0.05 表示差异具有统计学意义，P＜0.01 为有显著性差异。

结 果

1 2 组治疗前后溃疡面面积比较

治疗前观察组与对照组溃疡面面积相比较P＞0.05，无统计学差异，两组数据具有可比性；治疗14d、28d 后，组内比较2 组溃疡面面积均较前缩小（P＜0.05），组间比较，观察组较对照组溃疡面面积缩小更为显著（P＜0.05）（见表2）。

表2 观察组与对照组溃疡面面积比较（±s）

表2 观察组与对照组溃疡面面积比较（±s）

注：与治疗前比较，*P＜0.05；与治疗14 天比较，#P＜0.05。

组别 治疗前/cm2 第14 天/cm2 第28 天/cm2观察组（n=30） 13.41±2.81 8.33±0.90* 4.50±1.83#对照组（n=30） 12.59±3.44 9.76±2.30* 5.9±1.56#t 值 1.017 -3.173 -3.171 P 值 0.314 0.003 0.002

2 2 组治疗前后溃疡面分泌物评分比较

治疗前观察组与对照组溃疡面分泌物评分相比较P＞0.05，无统计学差异，两组数据具有可比性；治疗14d、28d 后，组内比较2 组溃疡面分泌物评分均较前降低（P＜0.05），组间比较，观察组较对照组溃疡面分泌物评分降低更为显著（P＜0.05）（见表3）。

表3 观察组与对照组溃疡面分泌物评分比较（±s）

表3 观察组与对照组溃疡面分泌物评分比较（±s）

注：与治疗前比较，*P＜0.05；与治疗14 天比较，#P＜0.05。

组别 治疗前 第14 天 第28 天观察组（n=30） 4.87±0.97 2.87±1.28* 1.80±1.06#对照组（n=30） 5.10±0.92 3.83±0.99* 2.53±1.53#t-0.953 -3.279 -2.160 P 0.345 0.002 0.035

3 2 组治疗前后溃疡面肉芽组织评分比较

治疗前观察组与对照组溃疡面肉芽组织评分相比较P＞0.05，无统计学差异，两组数据具有可比性；治疗14d、28d 后，组内比较2 组溃疡面肉芽组织评分均较前降低（P＜0.05），组间比较，观察组较对照组溃疡面肉芽组织评分降低更为显著（P＜0.05）（见表4）。

表4 观察组与对照组溃疡面肉芽组织评分比较（±s）

表4 观察组与对照组溃疡面肉芽组织评分比较（±s）

注：与治疗前比较，*P＜0.05；与治疗14 天比较，#P＜0.05。

组别 治疗前 第14 天 第28 天观察组（n=30） 4.97±0.89 2.90±0.66* 1.57±0.97#对照组（n=30） 4.80±0.96 3.50±0.73* 2.43±1.50#t 0.697 -3.333 -2.655 P 0.489 0.002 0.010

4 2 组治疗前后细胞因子比较

治疗前2 组患者血清中EGF、VEGF 进行比较，差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。治疗14d 后，观察组与对照组血清EGF、VEGF 水平均较治疗前升高（P＜0.05），且观察组与对照组相比，其血清EGF、VEGF 水平升高更为显著（P＜0.05）（见表5）。

表5 2 组治疗前后细胞因子比较（±s）

表5 2 组治疗前后细胞因子比较（±s）

注：与治疗前比较，*P＜0.05。

组别 EGF/pg·mL-1 VEGF/pg·mL-1治疗前 治疗14d 治疗前 治疗14d治疗组（n=30） 436.90±21.89 458.37±23.41* 102.06±15.61 141.93±21.53*对照组（n=30） 436.65±28.63 445.72±25.05* 103.13±23.18 126.40±13.82*t-0.037 2.368 -0.210 3.325 P 0.971 0.021 0.835 0.002

5 2 组治疗前后溃疡面细菌培养阳性率比较

治疗前观察组与对照组溃疡面细菌培养阳性率相比，无统计学差异（P＞0.05），具有可比性，治疗14d 后，两组溃疡面细菌培养阳性率均较治疗前下降（P＜0.05），且观察组细菌培养阳性率较对照组下降更为显著（P＜0.05）（见表6）。

表6 2 组治疗前后溃疡面细菌培养阳性率比较

6 2 组疗效评价

治疗28d 后，观察组30 例患者中，3 人无效，11人好转，13 人显效，4 人痊愈；对照组30 例患者中，5 人无效，17 人好转，6 人显效，2 人痊愈。2 组临床疗效分布情况比较，观察组的整体临床疗效优于对照组，差异存在统计学意义（P＜0.05）（见表7）。

表7 2 组临床疗效比较

讨 论

下肢浅静脉迂曲扩张伴随小腿部形成难以愈合或愈合后仍反复发作的溃疡面是原发性下肢静脉曲张伴溃疡的主要临床表现。目前西医学认为其病因多与长时间站立、劳累或静脉瓣膜异常导致下肢静脉高压有关[12]。研究证实[13]持续的浅表静脉反流是下肢静脉曲张伴溃疡愈合延迟的重要危险因素，被诊断为持续性反流的溃疡经手术以解决功能不全的穿支静脉和浅表反流，可有效治愈持续性或复发性静脉溃疡。由此可见，原发性下肢静脉曲张伴溃疡在治疗上既要祛除或闭合曲张静脉，改善静脉高压的状态，纠正紊乱的血流动力学，从源头上控制溃疡的产生；还要促进溃疡面的愈合，以减轻患者痛苦。传统医学认为臁疮的形成是“湿、热、虚、瘀”等复杂作用的结果，王琪使用中医药传承辅助平台分析臁疮中医临床证候分布情况，发现湿热下注证占比最高[14]。中药外敷是临床广泛使用的中医外治法，药物在局部直接发挥作用，不仅有利于慢性溃疡面的修复，临床疗效显著，且操作简便。张鹏等人经数据挖掘发现，在中医外治臁疮的药物中黄柏是位列第一位的高频药物，经高频药物聚类分析发现，清热药、活血化瘀药占比最高，分别为20.40%、13.49%，具有清热活血燥湿功效的药物，常用于臁疮急性期，水剂在中医外治臁疮中是比较常用的剂型，占比为34.87%[15]。传统医学对于创面愈合有独到理解，认为腐去肌生是创面愈合过程的客观规律。

中药外敷是在辨证施治的基础上，直接作用于病变部位的一种特色中医外治疗法，操作简便，药物直接作用于病位及周围组织，可以快速充分的发挥药效，促进局部微循环的修复[16]。中药液外敷，可以给创面提供湿润的环境，有研究表明潮湿的环境更有利于加快创面的愈合速度[17]。复方黄柏液涂剂药物组成精简，具有清热解毒、消肿祛腐生肌的作用疗效，是临床上广泛用于疮疡溃后，伤口感染属阳证者的常用制剂[18]。有学者将复方黄柏液涂剂应用于大鼠疮疡模型，证实其具有抗疮疡作用[19]。黄柏苦寒，清热燥湿，善治湿热浸淫之疮疡肿毒；被誉为“疮家圣药”的连翘，具有清热解毒、消痈散结的功效，善治局部热毒；两者同为君药。金银花性寒清热，可广泛用于各种热毒所致疮痈疔疖，加强黄柏、连翘的疗效为臣药。蒲公英为佐药加强清热消肿之功。蜈蚣性善走窜，可以通络止痛，疏通经脉，破除气血凝滞。明代著名医家陈实功在其著作《外科正宗》中关于臁疮的治疗有“不可纯用凉药……方为妥当也”的论述，蜈蚣药性辛温，可调和上述诸药的寒凉之性，为使药。以上诸药合用，配伍得当，可充分发挥清热解毒、消肿去腐、止痛生新的功效，促进创面腐肉脱落，经脉疏通，肌平肉长，创面自合[20]。现代药理学亦证实复方黄柏液涂剂具有抑制细菌生长、抗感染，抑制炎症反应，促进创面愈合，调节免疫力等药理作用[21-23]。

复方黄柏液涂剂外敷干预湿热下注型下肢静脉曲张伴溃疡围手术期创面的临床疗效优于康复新液外用，可以改善溃疡面局部情况，减少溃疡面分泌物的生成，促进肉芽组织生长，抑制细菌的生长，提高血清中EGF、VEGF 的水平，从而加快溃疡面的愈合，且观察周期结束未见明显不良反应。溃疡面面积，溃疡面症状量化评分、溃疡面愈合率，有利于溃疡面愈合情况的评定，血清EGF、VEGF 是有助于创面愈合的细胞因子[24-25]，溃疡面细菌培养阳性率可以体现药物外敷的抑菌作用。观察组在治疗周期结束后体现出令人较为满意的临床疗效，通过综合分析所采集的数据，复方黄柏液涂剂应用于围手术期促进湿热下注型下肢静脉曲张伴溃疡愈合的机制可能于抑制细菌生长，减少创面分泌物，提高机体促进组织生长的细胞因子水平有关。并且其操作简便，整个观察周期内无不良反应发生，是治疗湿热下注型下肢静脉曲张伴溃疡的一种有效方案。本研究初步明确了复方黄柏液涂剂有抗菌、促愈的临床疗效，但是对于药物的作用途径，具体作用靶点，以及影响的信号通路缺乏深入挖掘，其促进愈合的潜在机制，仍需进一步深入探讨。