体外血浆脂蛋白过滤治疗急性脑梗死的回顾性研究

陈采玉 俞志刚 郭全 彭伟 张文 徐湘茹 孙玉婷 费月蓉 方邦江,2

（1.上海中医药大学附属龙华医院急诊科 上海 200032；2.上海中医药大学急危重症研究所 上海 201203）

急性脑梗死目前已成为全球第二大死亡原因，随着人口老龄化加剧，其发病率、死亡率及致残率也在逐年递增，给国际社会带来沉重的经济负担[1-2]。相关研究显示，高脂血症、高血压、房颤等都是导致急性脑梗死风险增加的危险因素，其中载脂蛋白与其相关性更高[3-4]。溶栓是现代医学治疗急性脑梗死的主要方法，但极易导致颅内出血、再灌注损伤以及血管再闭塞等并发症的发生[5]。因此，探求更加安全有效的治疗急性脑梗死的方法，对于提高临床疗效、改善其生活质量及神经功能预后有十分重要的意义。

体外血浆脂蛋白过滤（delipid extracorporeal lipoprotein filter from plasma, DELP）是一种应用体外血浆脂类吸附过滤器（型号：JX-DELP-I-200）将患者的自体血浆进行体外过滤的新型体外血浆净化技术。该项技术于2004 年由上海江夏血液技术有限公司发明，获国家专利（专利号：201721540035.X），并通过原中国食品药品监督管理局批准进入全国临床应用。本学术团队在前期研究中发现，DELP 可安全有效地降低血液黏稠度、改善血液流变学，从而预防血管栓塞，达到防治急性脑梗死的目的，具有良好临床疗效[6-7]。因此，本研究通过应用DELP 治疗急性脑梗死患者，对其血脂水平、纤维蛋白原（fibrinogen, FIB）、自身神经功能缺损、日常生活能力评价以及神经功能预后等指标进行治疗前后对比研究，以期为构建DELP 治疗急性脑梗死非药物疗法提供可靠的临床依据。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2016—2020 年上海中医药大学附属龙华医院急诊科符合诊断标准的急性脑梗死患者23 例为研究对象，采用自身前后对照原则进行回顾性研究分析。其中，男性15 例，女性8 例；年龄37 ～78 岁，平均（62.04±10.83）岁；发病时间2 ～24 h，平均（18.13±9.20）h；平均收缩压（148.39±23.93）mmHg，舒张压（86.57±10.34）mmHg；高血压20 例，糖尿病13 例，高脂血症7 例，冠心病4 例。本研究经医院伦理委员会批准。

1.2 纳入与排除标准

纳入标准：①性别不限，年龄18 ～80 岁；②符合《中国急性缺血性脑卒中诊治指南2014》脑卒中诊断标准[8]，病情分期为急性期；③神经功能缺损评分即NIHSS评分4 ～22 分者；④入院后接受急性缺血性脑卒中的常规治疗，以及DELP 血液净化治疗。

排除标准：①由于共病的存在，预计生存期不足6个月者；②3 个月内正在参加其他临床研究者；③严重意识障碍者或合并精神疾患而不能配合的患者；④医生认为不宜参加本研究的患者；⑤有出血倾向者或严重凝血功能障碍者（包括孕妇等）。

1.3 方法

所有患者均参考指南[8]进行急性脑梗死的常规治疗以及基础疾病的对症治疗，包括降脂稳定斑块、抗血小板聚集、控制血压、控制血糖、清除自由基、改善循环、营养神经，以及其他防治并发症等措施。除此以外，在此基础上给予患者DELP 治疗，所有患者均在治疗前给予1 000 mL 0.9%氯化钠注射液（上海百特医疗用品有限公司，规格：1 000 mL ∶9 g）静脉滴注，以保证充足的血容量，防止低血压性休克的发生。选择两臂肘正中静脉进行常规消毒并建立2 条静脉通道，一侧通路作为血液采集及血细胞回输通路，另一侧通路作为液体补充及净化后的血浆回输通路。本治疗分为5 个循环，每个循环需采集患者静脉通道的血液进行血细胞和血浆的高速离心分离，血细胞由原通路回输体内；血浆由血泵泵至血浆脂类吸附过滤器进行吸附过滤，净化后的血浆经另一侧通路输回体内；整个治疗血浆量约为800 ～1 000 mL，时间约为2 h；抗凝剂为枸橼酸钠溶液（苏州莱士输血器材有限公司，规格：200 mL ∶8 g），按与血流量1 ∶16的速度泵前滴注；治疗过程中将10 mL 1 g 葡萄糖酸钙注射液（河北天成药业股份有限公司，规格：10 mL ∶1 g）用0.9% 250 mL 氯化钠注射液稀释补充至患者体内以防止低钙血症。

1.4 观察指标

本研究采用自身前后对照原则比较患者治疗前后的相关指标：①美国国立健康研究院卒中评分（national institute of health stroke scale, NIHSS）即神经功能缺损评分[9]：分别在治疗前后各评估1 次患者的神经缺损情况，分数越高表示神经功能恢复越差；②血清学指标：分别在治疗前后各抽取1 次静脉血以检测患者血脂水平及FIB，包括总胆固醇（total cholesterol, TC）、高密度脂蛋白胆固醇（high-density lipoprotein cholesterol,HDL-C）、低密度脂蛋白胆固醇（low-density lipoprotein cholesterol, LDL-C）、载脂蛋白A1（apolipoprotein A1,ApoA1）、载脂蛋白B（apolipoprotein B, ApoB）、载脂蛋白E（apolipoprotein E, ApoE）以及FIB；③改良Barthel指数（modified Barthel index, MBI）[10]水平变化：分别在治疗前、后各评价1 次患者的日常生活能力，总分为100 分，分数越高表示其日常生活能力越好；④改良Rankin 量表（modified Rankin scale, mRS）评分[9]：于治疗后90 d 对患者随访并进行分级测评，明确其神经功能预后的情况。

1.5 统计学分析

采用SPSS 26.0 统计学软件对数据进行分析，计量资料以±s表示，符合正态分布且方差齐性时的组间比较采用t检验，不符合正态分布以中位数及四分位数间距表示，采用非参数检验；计数资料以n（%）表示，采用χ2检验。P＜0.05 提示差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 NIHSS 评分比较

治疗前，患者NIHSS 评分为12.74±1.25；经DELP 治疗后，患者NIHSS 评分较前显著下降，为7.61±1.47（P＜0.01），提示经DELP 治疗后的患者其神经功能受损情况较前显著改善。

2.2 血脂水平及FIB 指标比较

经DELP 治疗后，患者TC、HDL-C、LDL-C、ApoA1、ApoB、ApoE、FIB 水平较治疗前降低（表1，P＜0.05），提示DELP 可很好地改善患者的血脂及FIB水平。

表1 血脂水平、FIB指标情况比较（±s，n＝23）

表1 血脂水平、FIB指标情况比较（±s，n＝23）

组别 治疗前 治疗后 Z 值 P 值TC/(mmol·L-1) 4.90±1.21 3.85±0.91 -3.893 ＜0.01 HDL-C/(mmol·L-1) 0.98±0.29 0.83±0.27 -4.017 ＜0.01 LDL-C/(mmol·L-1) 2.98±0.75 2.40±0.62 -3.199 ＜0.01 ApoA1/(g·L-1) 1.33±0.27 1.15±0.24 -3.930 ＜0.01 ApoB/(g·L-1) 1.00±0.20 0.85±0.18 -3.541 ＜0.01 ApoE/(mg·L-1) 62.56±26.00 51.24±16.04 -2.008 ＜0.05 FIB/(g·L-1) 2.88±0.92 2.46±0.69 -3.135 ＜0.01

2.3 MBI 评分比较

治疗前，患者MBI 评分为35.61±9.04；经DELP治疗后，患者日常生活能力评分较治疗前有所提高，为49.09±12.31（P＜0.01），提示经DELP 治疗后的患者其日常生活能力较前显著改善。

2.4 90 d mRS 评分情况

经DELP 治疗90 d 后，患者mRS 评分为1.65±1.23，其中mRS ≤1 的比例为52.2%，良好预后的比例较高，提示经DELP 治疗后的患者其神经功能预后较好（表2）。

表2 90 d mRS评分情况[n（%），n＝23]

3 讨论

3.1 血液脂质成分及FIB 在急性脑梗死发病中的作用

急性脑梗死具有高病死率、高致残率、高复发率、预后差的患病特点，其发病机制复杂，与动脉粥样硬化有着密不可分的联系[11]。动脉粥样硬化是一个慢性的炎症过程，由于血脂代谢出现异常，血液流变学发生改变，动脉壁内脂质成分的大量积累刺激了炎性因子的释放，导致血管内皮细胞受损，加速了动脉粥样硬化的进程[12]。在持续的炎症微环境中，动脉平滑肌细胞不断迁移和增殖从而生成斑块帽，当斑块帽被破坏之后血小板和凝血蛋白聚集从而导致血栓的形成，此时血管管腔发生狭窄或闭塞；当血栓发生脱落并移动至大脑血管，则会导致局灶性脑供血的不足，与之相应支配区域的脑组织出现软化和坏死，最终导致脑梗死的发生[13]。由此可见，改善血脂代谢的异常、降低血液黏稠度、改善血管内皮功能，对于防止粥样斑块的形成、降低脑梗死的发生风险来说有至关重要的作用。

近年来，国内外研究发现血脂异常与脑梗死的发生发展密切相关[14-15]，血浆LDL-C 浓度的增高是急性脑梗死发生的重要危险因素，其水平每上升1 mmol/L，脑梗死的发病风险则会增加17%。一项纳入267 500 名中国人对血脂和中风的相关性研究表明，TC 浓度高低与脑梗死的发病风险呈正相关，TC 水平升高患缺血性脑卒中的可能性越大[16]。Yuan 等[17]研究发现，脂质成分ApoB在动脉粥样硬化及脑梗死发展过程中起到必不可少的作用，并且在缺血性卒中的发病占据着主导的位置。人体血脂的另一重要组成部分ApoE，可较好地调节机体胆固醇水平，国内外研究均表明其基因多态性与脑梗死关系密切[18-19]，其中ApoE ε2/ε4 基因型可能是中国男性患脑梗死的潜在危险因素，而ε3/ε4 基因型则可能在女性群体中发挥保护作用。FIB 作为极为重要的凝血因子与血栓的形成密切相关，可加速动脉粥样硬化的发生；同时，由于血液黏度的增加，人体处于高凝状态促进血栓形成，最终导致脑梗死的发生，研究表明FIB 可作为中风的重要预测因素及动脉粥样硬化的标识物，可作为预测急性脑梗死患者病情及发展方向的重要生化指标[20-21]。

3.2 DELP 治疗急性脑梗死的效用和机制研究

DELP 作为一种新型体外血浆净化技术，是利用自体血浆在体外循环时，将患者血浆中的脂质成分与过滤器的过滤介质产生吸附和过滤的作用以去除相关成分，并将过滤后的血浆回输至患者体内，从而起到急性期治疗的目的。目前该项技术方法已纳入《中国脑血管病临床管理指南》[22]、《中国急性缺血性脑卒中中西医急诊诊治专家共识》[23]、《中国急性缺血性脑卒中急诊诊治专家共识》[24]，并得到全国公认及推广应用。

相关研究结果表明，体外血浆净化过程中DELP 能有效清除血浆中各种脂质成分，在降低人体血脂水平及血液黏稠度、改善血管内皮功能、调节血液流变学方面有显著作用，从而极大降低了脑梗死的发生风险[7,25-29]。DELP 还能很好地清除FIB 成分，抑制血小板的聚集，改善人体高凝状态及脑部血液循环，从而挽救具有潜在恢复功能的半暗带脑胶质细胞，促进脑梗死患者神经功能的恢复，有效提高其神经功能的预后[6,28,30-33]。本研究结果表明，经DELP 治疗后患者血浆中的各种脂质成分TC、LDL-C、ApoA1、ApoB、ApoE 及FIB 水平较治疗前明显降低（均P＜0.05），与其他学者研究具有一致性。据此，我们认为DELP 对急性脑梗死患者血浆中的TC、LDL-C、ApoA1、ApoB、ApoE 及FIB 有良好的清除作用，这可能是DELP 治疗急性脑梗死的重要机制之一。