临床抗前列腺癌核受体靶向药物的现状与展望

王鹤，汪松，李方印 *

（1.浙江中医药大学第二临床医学院，浙江 杭州 310053；2.浙江省肿瘤医院泌尿外科，浙江 杭州 310005）

前列腺癌是男性最常见的恶性肿瘤之一，在世界范围内造成了严重的卫生与经济负担[1]。虽然早期前列腺癌可以通过手术和放疗等方法进行治疗，但晚期和复发的前列腺癌仍然是治疗难题[2]。核受体是一类在细胞内起调控作用的蛋白质，可以结合到细胞核内的DNA 上，通过转录调控机制影响基因的表达。在前列腺癌中，多个核受体被发现参与了肿瘤的生长、增殖和转移过程[3]。近年来，核受体靶向药物作为新的治疗策略已引起了广泛的关注，对于抑制前列腺癌的生长和进展具有重要作用[3]。该综述旨在介绍前列腺癌内的核受体和当前已经研发的抗前列腺癌核受体靶向药物及其耐药机制和安全性，并对抗前列腺癌核受体靶向药物未来的发展进行展望。通过对目前研究进展的综合分析，临床医生可以更好地了解抗前列腺癌核受体靶向药物的疗效、安全性以及未来的挑战，为前列腺癌患者的治疗提供更多选择和指导。

1 抗前列腺癌核受体靶向药物在前列腺癌临床治疗中的重要作用

20 世纪中叶，前列腺癌的治疗方式多局限于手术切除和放疗。然而，随着对前列腺癌生物学的进一步了解，人们逐渐认识到雄激素在前列腺癌发生和进展中的重要作用[4]。前列腺癌是一种依赖于雄激素的肿瘤，这意味着其生长和发展受到雄激素（如睾酮）的影响。雄激素受体（androgen receptor，AR）作为受体蛋白，可以结合雄激素，如睾酮和二氢睾酮，以调控相关基因的表达。在正常情况下，AR 的活化有助于维持前列腺组织的正常生长和功能。然而，当前列腺癌发生时，前列腺癌细胞通常会出现对雄激素的过度依赖。这种生物学行为被称为雄激素依赖性前列腺癌。在这种情况下，癌细胞的AR 通常会过度表达，而且它们对雄激素非常敏感。这就意味着，提供给患者的雄激素可以刺激前列腺癌细胞的生长，因此，通常会采取抑制AR 信号通路的治疗方法，以减少雄激素对前列腺癌的刺激[5-6]。于是，20 世纪60 年代中期开始尝试使用雄激素阻断疗法，即通过抑制雄激素的合成或阻断雄激素与AR 的结合，来控制前列腺癌的发展。然而，早期的雄激素阻断疗法往往只能暂时抑制前列腺癌的生长，随后病情会出现进展,前列腺癌细胞在长期雄激素阻断下，往往会逐渐发展出对雄激素的耐药性[7]。这一现象导致了对更有效的治疗策略的需求。20 世纪末期，科学家们逐渐揭示了AR 的重要作用，并发现了AR 的突变或过表达与前列腺癌的耐药性有关[8]。第1 代AR 靶向药物如氟他胺（flutamide）在20 世纪80 年代问世，这些药物通过竞争性地与AR 结合，阻断雄激素对AR 的结合，从而抑制前列腺癌细胞的生长。然而，这些药物的效果仍然有限，也容易出现耐药性。21 世纪初，第2 代AR 靶向药物如恩杂鲁胺（enzalutamide）和阿比特龙（abiraterone）开始被广泛研究和应用，这些药物不仅能够抑制雄激素的合成，还能更有效地阻断AR 结合，在临床前列腺癌治疗中表现出明显的优势。临床试验和研究证实，与传统的雄激素阻断疗法相比，恩杂鲁胺和阿比特龙能够提供更长时间的疾病控制和生存益处[9-10]。这些药物在治疗耐药性前列腺癌方面也表现出显著的效果，可延长患者的生存期。此外，随着科学研究的不断深入，新一代的AR 靶向药物也在不断涌现。例如，第3 代AR靶向药物如达罗他胺（darolutamide）和阿帕鲁胺（apalutamide）已经应用于临床，这些药物具有更高的选择性和效力，能够更有效地抑制AR 的活性，同时减少对其他细胞途径的影响[11-12]。

总的来说，抗前列腺癌核受体靶向药物在临床前列腺癌治疗中的重要性日渐显露。通过靶向核受体，这些药物能够更有效地抑制前列腺癌细胞的生长和扩散，延长患者的生存期，并在治疗耐药性方面展现出显著的效果。

2 前列腺癌中的核受体和抗核受体靶向药物

核受体是与进化相关的转录因子家族，具有共同的结构特点，用于调控多个基因的表达，参与细胞分化、增殖、存活和凋亡等关键生理过程，对于生长和代谢至关重要[13]。人类的核受体家族包含48 个关键的转录因子，包括需要配体调节的核受体和一些孤儿受体，其内源性配体尚未发现。这些核受体的配体包括代谢产物、维生素、激素和小分子等[14]。核受体的结构包括4 个主要功能结构域：N末端结构域、高度保守的DNA 结合结构域（DNAbinding domain，DBD）、与配体结合相关的结构域（ligand-binding domain，LBD），以及DBD 和LBD之间灵活的连接区域。这些结构域的功能与蛋白质相互作用密切相关，赋予核受体复杂的功能，与细胞的复杂调控机制密切相关[15]。

2.1 前列腺癌相关核受体

2.1.1 雄激素受体AR 是前列腺癌中最重要的核受体之一。它在正常前列腺组织中调控正常生理过程，但在前列腺癌中被过度激活,AR 的活化可以促进肿瘤细胞的生长和增殖，并且与前列腺癌的发生和进展密切相关[16]。因此，抑制AR 的功能成为抗前列腺癌治疗的重要策略[17]。

2.1.2 雌激素受体虽然前列腺组织中雌激素水平很低，但雌激素受体（estrogen receptor，ER）的表达在一部分前列腺癌患者中被检测到[18]。ER 的活化被认为与前列腺癌细胞的增殖和转移有关[19-20]。因此，针对ER 的抗雌激素治疗被提出可作为一种新的治疗策略。

2.1.3 雌激素受体β雌激素受体β（estrogen receptor β，ERβ）是ER 家族的成员之一，在前列腺组织中广泛表达。与ER 相比，ERβ 的作用机制和生物学功能尚不完全清楚。研究显示，ERβ 在前列腺癌中的表达水平与肿瘤的分级和预后相关[21-22]。因此，对于ERβ的调控和利用可能为前列腺癌治疗提供新的方向。

2.1.4 雌激素相关受体雌激素相关受体（estrogenrelated receptors，ERRs）是核受体超家族的成员，与ER 有结构上的相似性[23]。它们在调控能量代谢和细胞代谢过程中起重要作用。研究发现ERRs 在前列腺癌中的表达水平增加，并与前列腺癌的发生和进展相关[24]。ERRs 在前列腺癌细胞中参与调控多个关键基因的表达，包括与能量代谢、细胞增殖和转移相关的基因[20,25]。因此，针对ERRs 的抑制或激活可能成为前列腺癌治疗的新策略。

2.1.5 G 蛋白偶联雌激素受体G 蛋白偶联雌激素受体（G protein-coupled estrogen receptor，GPER）是在前列腺组织中广泛表达的膜受体，与雌激素的结合和信号转导相关。研究发现，GPER 的表达水平在前列腺癌组织中升高，并与肿瘤的分级和预后相关[26]。GPER 通过激活多种信号通路，如蛋白激酶A 和蛋白激酶C 等，参与前列腺癌的生长和转移过程[27-28]。因此，GPER 成为前列腺癌治疗中的潜在靶点。

2.1.6 其他核受体除了上述核受体外，还有其他核受体在前列腺癌的发生发展中发挥作用，如过氧化物酶体增殖物激活受体（peroxisome proliferatorsactivated receptor，PPAR）、维甲酸受体（retinoic acid receptor，RAR）和类视黄醇X受体（retinoid X receptor，RXR）[29-34]。这些核受体在前列腺癌的发展和治疗中的具体作用还需要进一步研究。

综上所述，前列腺癌中的核受体在调控肿瘤的生长、增殖和转移过程中发挥着重要作用。对于这些核受体的研究有助于深入了解前列腺癌的发病机制，并为开发新的核受体靶向药物提供理论基础。

2.2 抗前列腺癌核受体靶向药物的分类和临床应用

2.2.1 抗雄激素受体药物AR 在前列腺癌的发生和进展中起着关键的作用。AR 对于维持正常的前列腺细胞功能至关重要。然而，随着疾病的进展，前列腺癌细胞可能出现对AR 的异常依赖性，即所谓的AR 上调。这种上调可能导致前列腺癌细胞对雄激素的敏感性增加，从而促进肿瘤的生长和进展。抗AR 药物是目前治疗前列腺癌的主要策略之一，它们通过不同的机制抑制AR 的功能，从而减少雄激素对肿瘤细胞的刺激[35]。其中，AR 拮抗剂是最常见的抗AR 药物之一，如阿比特龙和恩杂鲁胺等[9,36-40]。这些药物通过竞争性结合AR，阻断雄激素的结合，从而抑制AR 的活性。

2.2.2 抗雌激素受体药物雌激素的作用由ER介导，通过与受体结合促进细胞的生存和增殖。抗ER 药物主要包括ER 拮抗剂、选择性ER 调节剂和芳香化酶抑制剂[41]。其中，ER 拮抗剂可竞争性拮抗ER，起到抑制雌激素的作用；选择性ER 调节剂与不同组织的ER 亲和力不同，可作为部分激动剂或部分拮抗剂而发挥作用；芳香化酶抑制剂可通过抑制存在于人体卵巢、脑、脂肪、肌肉、骨骼等组织中的芳香化酶，减少雌激素的生成。抗ER 药物可以抑制雌激素对ER 的结合，从而阻断ER 的活性，起到治疗前列腺癌的作用[42-43]。

2.2.3 其他核受体靶向药物除了针对AR 和ER 的药物，还有其他核受体靶向药物在前列腺癌治疗中显示出潜力。PPAR 是一类核受体蛋白，它们在调控多种生理过程中发挥关键作用，包括脂质代谢、糖代谢、炎症反应和细胞增殖。PPAR 激动剂类药物能够激活这些受体，从而影响相关生理过程。有研究发现，PPAR激动剂在前列腺癌治疗中具有抗肿瘤作用[44-45]。RAR 和RXR 是两类与维生素A 相关的核受体，它们在维生素A 代谢、细胞分化、细胞增殖和免疫调节等多个生物过程中发挥关键作用。维甲酸是RAR的天然激动剂，可以调节基因的表达，参与细胞分化和增殖。一些研究表明，RAR/RXR 激动剂在前列腺癌治疗中具有抗肿瘤作用[46]。表1 分类总结了抗前列腺癌核受体靶向药物的临床试验情况[47-53]。

表1 抗前列腺癌核受体靶向药物的临床试验信息汇总Table 1 Clinical trial information of nuclear receptor-targeted drugs against prostate cancer

3 抗前列腺癌核受体靶向药物的耐药性和安全性

3.1 耐药性机制

尽管抗前列腺癌核受体靶向药物在前列腺癌治疗中显示出显著疗效，但耐药性仍然是制约其临床应用的重要因素之一。在抗前列腺癌核受体靶向药物治疗中，耐药性可以通过多种机制产生。其中，AR 突变是导致抗AR 药物失效的主要机制之一。在长期的抗雄激素治疗过程中，前列腺癌细胞可能发生突变，导致AR 的结构或功能改变，从而使药物失去对AR 的抑制作用[7,54-55]。AR 剪接变异是导致抗AR药物失效的另一重要机制。在前列腺癌中，可以出现AR 剪接变异，使得AR 产生缺失或错位的剪接变体，这些变体对于抗AR 药物具有耐药性[56-57]。前列腺癌细胞可以通过改变其他信号途径的活性来逃避对核受体靶向药物的依赖。例如，前列腺癌细胞可以增加其他肿瘤信号途径的活性，从而促进细胞生长和转移，不再依赖于AR 的信号转导[58-61]。

3.2 安全性

虽然核受体靶向药物在前列腺癌治疗中显示出一定的疗效，但它们也可能伴随一些不良反应和安全性问题。以下是一些常见的安全性考虑：其一，抗AR 药物可能引起一系列雄激素相关的副作用，如性欲降低、勃起功能障碍、乳房肿胀和疼痛等[62]。这些副作用可能对患者的生活质量造成影响。其二，一些抗前列腺癌核受体靶向药物可能存在心血管毒性[63]。例如，某些抗AR 药物被发现与心脏相关的不良事件增加有关，如心律失常、高血压和心力衰竭等。因此，在使用这些药物时需要密切监测患者的心血管健康状况。其三，长期使用抗AR 药物可能导致骨质疏松和骨折的风险增加[64]。这是因为雄激素在维持骨骼健康方面起着重要作用，而抗AR药物的使用可能干扰雄激素对骨骼的保护作用。其四，一些核受体靶向药物可能对肝脏产生不良影响，如肝酶升高和肝损害[65]。在使用这些药物时，需要密切监测患者的肝功能，并采取相应的措施来减少潜在的肝毒性。除了上述提及的安全性考虑，核受体靶向药物还可能引发其他不良反应，如恶心、呕吐、疲劳和皮肤反应等[66]。这些反应的发生率和严重程度可能因药物的类型和个体差异而有所不同。

抗前列腺癌核受体靶向药物的副作用难以避免，但随着药物研发的不断创新，核受体靶向药物的副作用得到最大程度降低，并在可控范围内，安全性得到显著提高。例如，阿帕他胺在恩扎卢胺分子基础上做了结构创新升级，攻克了安全性这一重要难题，不仅显著降低中枢相关毒性发作风险，而且血浆蓄积及外周毒性更低。阿帕他胺为第2 代非甾体AR 抑制剂，其作用机制包括直接结合AR 的配体结合域，从而阻止核转位、DNA 结合以及AR 介导的转录。该药在新结构和新机制方面的研发创新给前列腺癌患者带来治愈希望[67-68]。2018年，阿帕他胺获得FDA批准上市，成为首个以无转移生存期为临床终点获批的抗肿瘤新药。初期和中期临床试验结果表明，阿帕他胺在前列腺癌治疗中安全性、有效性和耐受性均良好[69-70]。

总之，抗前列腺癌核受体靶向药物在治疗中显示出重要的疗效，但耐药性和安全性仍然是需要充分考虑的因素。未来的研究应致力于解决耐药性问题，并寻求更安全有效的治疗策略，以提高前列腺癌患者的生存率和生活质量。

4 抗前列腺癌核受体靶向药物的前景、挑战和未来展望

4.1 前景

抗前列腺癌核受体靶向药物的发展为前列腺癌治疗带来了新的希望。随着对前列腺癌生物学的深入了解和药物研发技术的进步，越来越多的靶向药物被发现和开发，为患者提供了更多的治疗选择。目前已有一些抗前列腺癌核受体靶向药物获得了批准并在临床中使用，如抗AR 药物阿比特龙和恩杂鲁胺[9,71]。这些药物已在晚期前列腺癌的治疗中取得了显著的疗效，并延长了患者的生存期。

此外，不断涌现的新型核受体靶向药物，如PPAR 激动剂和RAR/RXR 激动剂，展示了在前列腺癌治疗中的潜在作用。这些药物可能通过不同的机制靶向前列腺癌细胞，提供了多样化的治疗选择，有望进一步改善患者的预后和生活质量。

4.2 挑战

尽管抗前列腺癌核受体靶向药物在临床上显示出一定的疗效，但仍面临一些挑战。首先，耐药性是一个关键的问题。长期使用核受体靶向药物会导致前列腺癌细胞对药物的逐渐耐药，降低治疗的有效性[72]。因此，需要深入研究耐药机制，并开发新的策略来克服耐药性，如联合用药、序贯治疗和个体化治疗等。其次，安全性问题也需要重视。一些核受体靶向药物可能引起不良反应，如心血管毒性、骨质疏松和肝功能损害[73]。因此，在使用这些药物时需要密切监测患者的安全性，并采取适当的措施来管理和减轻不良反应。此外，抗前列腺癌核受体靶向药物的治疗策略仍然需要进一步优化。目前，大多数核受体靶向药物主要应用于晚期前列腺癌的治疗[10]。然而，早期和局部晚期前列腺癌的治疗仍面临挑战。因此，需要进一步研究和开发早期前列腺癌的核受体靶向治疗策略，以提高治疗效果和患者预后。另一个挑战是个体化治疗的实施。前列腺癌的发展和进展是高度个体化的过程，不同患者的肿瘤特征和治疗反应存在差异。因此，需要更准确地评估患者的肿瘤特征和预测治疗反应的生物标志物，以实现个体化治疗的指导。此外，治疗成本和可普及性也是抗前列腺癌核受体靶向药物面临的挑战。一些新型药物的研发高成本可能限制了患者的可普及性和临床应用。因此，需要平衡药物的疗效和成本效益，制定合理的药物定价政策，并寻求降低药物成本的方法，以确保患者能够获得合理的治疗。最后，临床研究和合作是推动抗前列腺癌核受体靶向药物发展的关键。需要进行更多的临床试验和研究，评估新药物的疗效和安全性，寻求新的组合治疗策略，并探索新的靶向药物靶点。此外，跨学科的合作和数据共享也是推动前列腺癌治疗进展的关键，以加快药物研发和转化临床应用。

4.3 未来展望

在抗前列腺癌核受体靶向药物领域，仍存在着许多未来的研究方向和发展趋势。以下是一些可能的未来展望。

4.3.1 新型药物的开发随着对前列腺癌分子机制的深入了解，临床研究人员可以针对新的靶点开发更具选择性和高效性的抗前列腺癌核受体靶向药物。例如，针对前列腺癌细胞中的新型受体、信号通路或代谢途径的药物可能成为未来的研究热点。

4.3.2 耐药性的克服耐药性是限制抗前列腺癌核受体靶向药物长期治疗成功的主要问题之一。进一步研究耐药机制，并开发针对耐药细胞的治疗策略，如联合用药、序贯治疗和靶向耐药机制等，将有助于克服耐药性并提高药物治疗的持续有效性。

4.3.3 个体化治疗的实施通过深入了解前列腺癌的分子特征和个体差异，可以实现更加个体化的治疗策略。基于肿瘤特征的精准诊断和预测，将帮助医生选择最适合患者的核受体靶向药物，并优化治疗方案，提高疗效并减少不良反应。

4.3.4 组合治疗策略前列腺癌是一个复杂的疾病，单一的核受体靶向药物可能无法完全抑制肿瘤的生长和进展。因此，将核受体靶向药物与其他治疗方法，如放疗、化疗、免疫治疗等相结合，可能会产生更好的治疗效果。通过研究不同治疗方法的协同作用和最佳组合方案，可以实现更有效的治疗策略。

4.3.5 临床试验和数据共享进行更多的临床试验和研究，评估新药物的疗效和安全性，是推动抗前列腺癌核受体靶向药物发展的关键。同时，跨学科的合作和数据共享可以促进知识的交流和进展，加速前列腺癌治疗的转化应用。建立多中心、大样本的临床试验网络，收集并共享临床数据和生物样本，有助于更好地理解药物的疗效和安全性，优化治疗方案，并为未来的研究提供参考。

4.3.6 新技术的应用随着科技的进步，新技术的应用也将为抗前列腺癌核受体靶向药物领域带来新的机遇。例如，基因编辑技术、人工智能和大数据分析等新技术的引入，可以更好地识别潜在的靶点和治疗机会，加速药物研发和个体化治疗的实现。

4.3.7 肿瘤免疫治疗的整合肿瘤免疫治疗是近年来前列腺癌治疗领域的重要突破之一。将抗前列腺癌核受体靶向药物与免疫治疗相结合，可能会产生协同效应，提高治疗的整体疗效。因此，进一步研究免疫治疗与核受体靶向药物的联合应用，探索最佳的治疗组合，有望改善前列腺癌患者的预后。

总的来说，抗前列腺癌核受体靶向药物的研究和发展正处于不断演进的阶段。未来的研究应聚焦于新药物的开发、耐药性的克服、个体化治疗的实施、组合治疗策略、临床试验和数据共享以及新技术的应用。

5 结语

抗前列腺癌核受体靶向药物已成为前列腺癌治疗领域的重要进展。通过抑制AR 相关信号通路和其他核受体的活性，这些药物能够抑制前列腺癌细胞的生长和扩散，提高患者的生存率和生活质量。目前已有一些核受体靶向药物获得批准并在临床中使用，但仍然存在一些挑战和待解决的问题。耐药性是抗前列腺癌核受体靶向药物治疗的主要限制因素之一，需要进一步研究耐药机制并开发新的治疗策略来克服耐药性。个体化治疗的实施是未来的发展方向，通过深入了解患者的肿瘤特征和预测治疗反应的生物标志物，可以实现更加个体化的治疗方案。此外，组合治疗策略、临床试验和数据共享以及新技术的应用也将推动抗前列腺癌核受体靶向药物的进一步发展。通过不断的研究和创新，科学家们有望进一步优化治疗策略，提高患者的生存率和生活质量。抗前列腺癌核受体靶向药物的发展将为前列腺癌患者带来更好的治疗效果，并为最终战胜这种疾病做出重要贡献。