高压氧对高血压脑出血微创术后NPY、NT的影响

姚向荣，冯海霞，万东君，王向红，王继芳，苟丽红

高压氧对高血压脑出血微创术后NPY、NT的影响

姚向荣1，冯海霞2，万东君3，王向红4，王继芳1，苟丽红1

1.解放军联勤保障部队第九四〇医院康复医学科，甘肃兰州 730030；2.甘肃省康复中心医院神经内科，甘肃兰州 730000；3.解放军联勤保障部队第九四〇医院神经内科，甘肃兰州 730030；4.解放军联勤保障部队第九四〇医院综合外科，甘肃兰州 730030

探讨高血压脑出血（hypertensive intracerebral hemorrhage，HICH）微创术后患者早期高压氧（hyperbaric oxygenation，HBO）治疗对血浆神经肽Y（neuropeptide Y，NPY）、神经降压素（neurotensin，NT）的影响。选取2019年1月至2021年12月解放军联勤保障部队第九四〇医院收治的HICH经微创血肿清除术后5d患者172例，采用随机数字表法分为研究组（=86）和对照组（=86），另同期选取86例进行体检健康者为正常组。对照组给予常规治疗及康复训练，研究组在对照组的基础上给予HBO治疗。测定治疗前和治疗后10d、22d、34d各组的NPY和NT水平。治疗前和治疗后34d、90d、180d时，采用美国国立卫生研究院卒中量表（National Institutes of Health stroke scale，NIHSS）、简易智能精神状态检查量表（mini-mental state examination，MMSE）、运动功能评估量表（Fugl-Meyer assessment，FMA）、日常生活活动能力表（Barthel index，BI）对研究组和对照组进行评估。治疗前，研究组与对照组NPY、NT水平比较，差异无统计学意义（>0.05）。治疗后10d，22d及34d，研究组NPY、NT水平均显著低于对照组（<0.05）。研究组治疗前、治疗后10～22d及对照组治疗前、治疗后10～34d NPY和NT水平均显著高于正常值（<0.05），两组NPY 和NT水平逐渐下降，研究组34d基本恢复正常，两组比较差异无统计学意义（>0.05）。治疗前，研究组与对照组NIHSS、MMSE、Fugl-Meyer、BI评分比较，差异无统计学意义（>0.05）。治疗后34d，90d及180d，研究组NIHSS评分均显著低于对照组（<0.05）。治疗后34d，90d及180d，研究组MMSE、Fugl-Meyer、BI评分均显著高于对照组（<0.05）。HICH 微创术后早期HBO治疗显著降低血浆NPY及NT水平，有利于患者神经功能、认知功能、躯体运动功能和日常生活能力恢复，值得临床普及应用。

高血压脑出血；高压氧；微创手术；康复治疗；神经肽Y；神经降压素

高血压脑出血（hypertensive intracerebral hemorrhage，HICH）发病凶险，微创手术有利于挽救患者生命，但对患者神经功能障碍的疗效并不理想[1]，给社会和家庭带来了沉重的负担。神经肽Y（neuropeptide Y，NPY）和神经降压素（neurotensin，NT）参与脑出血的发生、发展过程[2]。目前在HICH微创术后早期结合高压氧（hyperbaric oxygenation，HBO）的综合康复治疗方面，对NPY和NT的研究较少，因此本研究通过分析早期HBO对HICH微创术后患者NPY、NT的动态变化，探讨HBO对HICH微创术后患者康复的意义。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2019年1月至2021年12月解放军联勤保障部队第九四〇医院收治的HICH经微创血肿清除术后5d患者172例，采用随机数字表法分为研究组（=86）和对照组（=86），另选取86例进行体检健康者为正常组，测定NPY和NT正常水平。纳入标准：①首次发病，符合HICH的相关诊断标准[3]；②单侧基底节或丘脑出血；③出血量≥30ml；④脑出血后24h内行微创血肿清除术。排除标准：①外伤、动脉瘤、动静脉畸形、肿瘤、抗凝药物、血液病等继发性脑出血；②术后严重意识障碍、智能低下、精神异常、严重的感觉性失语；③未经处理的气胸、纵膈气肿、活动性内出血。两组性别、年龄、高血压史、出血部位、出血量比较，差异均无统计学意义（>0.05），具有可比性。本研究方案经解放军联勤保障部队第九四〇医院伦理委员会审核通过（伦理审批号：2018KYLL56），患者家属均知情同意并签署知情同意书。

1.2 方法

对照组患者术后给予常规治疗及康复训练，研究组患者在对照组的基础上进行HBO治疗，压力0.2MPa，加压20min，稳压吸氧80min，中间休息10min，减压20min，1次/天，10次为1个疗程，每个疗程结束后休息2d。两组均治疗3个疗程。

1.3 观察指标

1.3.1 实验室检查 所有患者分别于治疗前及治疗后10d、22d、34d抽取肘静脉血4ml，置于含35μl 10%EDTA二钠盐和40μl抑肽酶的预冷试管中，混匀后于4℃以3000r/min离心20min提取血浆，加盖后–40℃保存待测。正常组抽取肘静脉血4ml分离方法同前待测。采用放射免疫分析法测定NPY和NT水平。操作步骤严格按照试剂盒说明书进行。

1.3.2 疗效评定 分别于治疗前、治疗后34d、90d、180d采用美国国立卫生研究院卒中量表（National Institutes of Health stroke scale，NIHSS）对两组的神经功能受损程度进行评分，评分范围为0～42分，分数越高说明神经受损越严重。采用运动功能评估量表（Fugl-Meyer assessment，FMA）进行运动功能评估，分数越高说明运动功能越好，采用日常生活活动能力表（Barthel index，BI）评分对日常生活能力进行评估，分数越高说明自理能力越强，生活质量越好[4]。采用简易智能精神状态检查量表（mini-mental state examination，MMSE）[5]评价两组的认知功能，分数越高说明认知功能障碍越轻。

1.4 统计学方法

2 结果

2.1 依从性情况

172例患者中，研究组在术后22d脱落2例，90d脱落1例，180d脱落1例；对照组在术后22d、34d各脱落2例，90d脱落1例，180d脱落2例。

2.2 治疗前后不同时间NPY、NT水平比较

正常组NPY（76.38±7.54）ng/L、NT（46.32±8.85）ng/L，作为本研究NPY，NY正常值。治疗前，研究组与对照组NPY、NT水平比较，差异无统计学意义（>0.05）。治疗后10d，22d及34d，研究组NPY、NT水平均显著低于对照组（<0.05）。研究组治疗前、治疗后10～22d及对照组治疗前、治疗后10～34d NPY和NT水平均显著高于正常值（<0.05），两组NPY和NT水平逐渐下降，研究组治疗后34d基本恢复正常，两组比较差异无统计学意义（>0.05），见表1。

2.3 两组NIHSS、MMSE、FMA、BI评分比较

HBO治疗前，研究组与对照组NIHSS评分比较，差异无统计学意义（>0.05）。HBO疗程结束后34d、90 d、180d NIHSS评分均显著低于对照组（<0.05）。HBO治疗前，研究组与对照组MMSE、FMA和BI评分比较，差异均无统计学意义（>0.05）。治疗后34d、90d、180d的研究组MMSE、FMA和BI评分均显著高于对照组（<0.05），见表2。

表1 研究组与对照组各时间节点NPY、NT比较

表2 研究组与对照组各时间节点NIHSS、MMSE、Fugl-Meyer、BI评分比较

3 讨论

HICH微创手术后的神经功能康复是目前临床较棘手的问题之一，HICH患者血肿周围组织存在低灌注和氧代谢率下降的情况[6]，局部脑血流量下降使出血灶及周边的脑组织多处于乏氧状态，缺氧–水肿–缺氧形成恶性循环[7]，从而导致处于半暗带周围神经细胞逐渐凋亡，严重影响HICH的预后。

NPY由36个氨基酸残基组成的具有收缩血管活性的多肽[8]，分布于大脑各区域，在颈内动脉分叉处含量最高。血小板中存在与NPY合成相关联的mRNA，是生成NPY主要场所。NPY与NPYY1受体结合，通过偶联途径促使钙离子内流，导致直接血管收缩或间接促进缩血管物质的释放，促进脑动脉收缩反应，增加脑血管阻力，降低脑灌流量[9]。血小板激活产生的NPY使血管平滑肌持续收缩引起微血栓形成及组织缺血，进一步加重脑缺血、缺氧[10]。海马中NPYY2受体的表达量最高，NPY与NPYY2受体结合，通过抑制背侧海马中谷氨酸释放，导致学习记忆功能出现障碍[11]。NT由13个氨基酸残基组成的脑肠肽[12]，85%分布在肠道神经内分泌细胞，10%分布在下丘脑突出囊泡中。NT参与了丘脑–腺垂体–肾上腺皮质系统的兴奋[13]，NT通过抑制内源性去甲肾上腺素的释放，促进组胺和-5-羟色胺释放，具有舒张血管及短暂降血压作用，而血管通透性增加使血浆渗出，加重脑水肿。NT通过肠–脑轴参与脂质相关性食欲和体质量的调节。在消化系统，NT通过直接兴奋平滑肌钙离子通道，抑制胃和十二指肠的动力，减慢胃排空，减弱胃窦和十二指肠的收缩以及抑制幽门的开放，改变十二指肠和空肠上段的运动模式，延长十二指肠和空肠上端移行性运动复合波发生的间隔时间，代之为不规律的运动波[14]。研究显示，NT对大鼠十二指肠的运动模式有双重作用，低剂量（１～10pmol/L）具有舒张作用，使腔内压下降；而高剂量（10pmol/L～1μmol/L）促进其收缩，使腔内压上升[15]。

NPY、NT对脑出血过程的作用很复杂，有研究表明NPY、NT水平升高与脑出血严重程度相关[2]。本研究结果显示，HICH微创术后NPY、NT水平显著增高。HICH后交感神经兴奋及受损神经元释放大量NPY入血液；脑出血和脑水肿致颅内压增高，引起下丘脑植物神经功能紊乱，NPY释放增加。HICH后NT含量明显增高可能与出血增强了胃肠道血管收缩和交感神经兴奋，刺激胃肠道细胞合成增多并释放入血；大量HICH诱发下丘脑及垂体等含有NT肽能神经元合成NT增加及分泌增多；NT从受损伤脑组织直接释放增多。本研究结果显示，治疗10d、22d、34d，研究组的NPY、NT水平均显著低于对照组；治疗34d，研究组NPY、NT水平恢复至正常水平。究其原因：①HBO可增加血中含氧量，特别是物理溶解氧量显著增多，提高氧的弥散距离，通过对缺血、缺氧脑细胞提供充足的氧气而降低血管动态阻力和外周阻力[16]，解除脑血管痉挛，增多局部脑血流量。②HBO可降低血液黏度，减少血小板聚集和黏附作用，促进微循环血流速度，阻断脑组织缺氧–水肿–缺氧恶性循环。随着缺氧、缺血的改善，NPY合成逐渐减少并处于动态平衡。过高的NT不利于胃肠功能调节及脑–肠轴传导，胃肠功能紊乱使肠道微生物失调将导致脑–肠轴信号传递受阻，进而对中枢神经系统产生影响[17]。HBO治疗后研究组NT水平明显下降并达到动态平衡，有利于胃肠道通过肠脑轴与中枢神经系统联系，肠道细菌能合成各种各样的神经递质、神经调质等，如γ-氨基丁酸、5-羟色胺、多巴胺、短链脂肪酸等，这些神经化学物质在细胞膜间起着信号传递作用，脑–肠轴可通过神经的直接作用、内分泌途径和免疫调控方式对中枢神经系统功能重塑提供多种支持。

本研究结果显示，在治疗后的不同时间节点，研究组NIHSS显著低于对照组，MMSE、FMA、BI显著高于对照组。究其原因：①HBO可促进脑细胞活动所需主要能量三磷酸腺苷的生成，加快神经功能的恢复；②减低NPY的NT水平的降低，使NPY及NT处于动态平衡，减少缺血区损伤，提高椎–基底动脉血流量及上行网状系统兴奋性，从而加快意识的恢复；③促进脑–肠轴对中枢的调节作用，利于脑细胞恢复，改善认知功能。说明HICH微创术后给予HBO治疗，可使NPY、NT水平下降，有利于神经功能恢复，特别是明显改善注意、记忆、言语、思维以及知觉等认知水平，患者神经功能、肢体运动功能、日常生活能力增强，感觉–运动–感觉环路相互促进患者脑侧枝循环的建立，有利于大脑半球的功能代偿及重塑。

综上所述，HICH微创术后早期HBO通过影响NPY、NT血管调节肽，阻断脑缺氧–脑水肿–脑缺氧的恶性循环，改善微循环，促进脑–肠轴传导及调节，增强脑组织对氧的利用，从而促进神经功能康复。

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Effects of hyperbaric oxygen on neuropeptide Y and neurotensin for patients with hypertensive intracerebral hemorrhage after minimally invasive surgery

YAO Xiangrong, FENG Haixia, WAN Dongjun, WANG Xianghong , WANG Jifang, GOU Lihong

1.Department of Rehabilitation, the 940th Hospital of Joint Logistic Support Force, Chinese People’s Liberation Army, Lanzhou 730030, Gansu, China; 2.Department of Neurology, Gansu Province Hospital Rehabilitation Center, Lanzhou 730000, Gansu, China; 3.Department of Neurology, the 940th Hospital of Joint Logistic Support Force, PLA, Lanzhou 730030, Gansu, China; 4.Department of Comprehensive surgical, the 940th Hospital of Joint Logistic Support Force, PLA, Lanzhou 730030, Gansu, China

To investigate the effects of early hyperbaric oxygen (HBO) therapy on plasma neuropeptide Y (NPY) and neurotensin (NT) in patients with hypertensive intracerebral hemorrhage (HICH) after minimally invasive surgery.A total of 172 patients admitted to HICH for 5 days after minimally invasive hematoma removal from January 2019 to December 2021 were selected and randomly divided into study group and control group, according to the order of admission, 86 cases in each group. Another 86 cases of healthy people who underwent physical examination were selected as the normal group in the same period. Both groups were given routine treatment and rehabilitation training, and the study group was given HBO for 10 days as a course of treatment, each course interval of 2 days, a total of 3 courses. Plasma levels of NPY and NT were detected before treatment and after treatment at 10, 22 and 34 days respective. The United States National Institutes of Health stroke scale (NIHSS), mini-mental state examination (MMSE), Fugl-Meyer assessment (FMA) and Barthel index (BI) were used to evaluate the patients before treatment and on days 34, 90, 180 after treatment.There were no significant differences in NPY and NT levels between the study groups and control groups before treatment (>0.05). However, on days 10, 22 and 34 after treatment, the study group had significantly lower NPY and NT levels compared to the control group (<0.05). Compared with the normal values of NPY and NT, study group were significantly increased during before treatment and after treatment day 10-22 and control group during before treatment and after treatment days 10-34 respectively (<0.05). Both NPY and NT levels gradually decreased over time, and the study group’s NPY and NT levels returned to near-normal levels on days 34(>0.05). Before treatment, there were no significant differences in NIHSS, MMSE, Fugl-Meyer, and BI scores between the study and control groups (>0.05). However, on days 34, 90, and 180 after treatment, the study group had significantly lower NIHSS scores compared to the control group (<0.05). Furthermore, on days 34, 90, and 180 after treatment, the study group had significantly higher MMSE, Fugl-Meyer, and BI scores compared to the control group (<0.05).Early HBO treatment after HICH with minimally invasive surgery significantly reduces NPY and NT, which is beneficial to the recovery of the neurological function, cognitive function, limb motor function and daily living ability, and is worthy of clinical application.

Hypertensive intracerebral hemorrhage; Hyperbaric oxygenation; Minimally invasive surgery; Rehabilitation therapy; Neuropeptide Y; Neurotensin

R743

A

10.3969/j.issn.1673-9701.2023.26.011

兰州市人才创新创业项目（2019-RC-40）

王向红，电子信箱：1164516726@qq.com

（2022–09–20）

（2023–08–11）