二甲地黄汤合达英-35治疗肾虚肝郁型PCOS的临床疗效

石明晴，王津

二甲地黄汤合达英-35治疗肾虚肝郁型PCOS的临床疗效

石明晴，王津

丽水市中医院妇产科，浙江丽水 323000

观察二甲地黄汤联合达英-35对肾虚肝郁型多囊卵巢综合征（polycystic ovary syndrome，PCOS）患者卵泡发育、子宫内膜厚度及促黄体生成素（luteinizing hormone，LH）、睾酮（testosterone，T）和促卵泡刺激素（follicle stimulating hormone，FSH）、亲吻素（kisspeptin，Kp）的影响。选取2020年4月至2022年4月丽水市中医院收治的肾虚肝郁型PCOS患者60例，采用随机数字表法分为分为观察组和对照组，每组30例。对照组给予达英-35口服治疗，观察组在对照组的基础上加服二甲地黄汤，观察两组患者治疗前后血清FSH、LH、T、Kp水平，并于治疗前后采用B超监测优势卵泡直径、排卵及子宫内膜厚度。两组患者治疗后中医症状积分、LH、T、Kp均显著降低（<0.05），成熟卵泡直径显著增大（<0.01），子宫内膜显著增厚（<0.05）；与对照组比较，观察组中医症状积分、血清LH水平下降均更加明显（<0.05），而成熟卵泡增大及子宫内膜增厚更加明显（<0.05），且排卵率显著优于对照组（<0.05）。二甲地黄汤联合达英-35可降低肾虚肝郁型PCOS患者血清LH、T、Kp水平，最终改善肾虚肝郁型PCOS患者生殖激素水平、卵泡发育、排卵以及子宫内膜厚度。

二甲地黄汤；肾虚肝郁型；多囊卵巢综合征；亲吻素；卵泡发育；子宫内膜厚度

多囊卵巢综合征（polycystic ovary syndrome，PCOS）是一类伴有代谢紊乱的生殖内分泌缺陷性疾病，其发病率为5%～20%，已成为影响育龄期妇女生殖健康的重要问题之一[1]，临床表现主要为月经失调、不孕、多毛、痤疮等，并伴有胰岛素抵抗、高雄激素血症[2]。另外还存在高血压、子宫内膜癌、糖尿病等远期并发症[3]。PCOS病因复杂，目前尚未完全明确，可能与生活习惯、遗传因素等有关，通常是通过优化生活方式、控制体质量联合药物治疗以改善症状、促排卵、预防远期并发症等[4]。醋酸炔雌醇环丙孕酮（达英-35）是治疗PCOS的一线药物，但停药后易复发，并且存在诸多不良反应。而中医药治疗PCOS不仅可改善症状，而且可减少西药不良反应。因此本研究报道达英-35联合二甲地黄汤治疗肾虚肝郁型PCOS患者的临床疗效，旨在为PCOS的治疗方案作一些补充。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2020年4月至2022年4月丽水市中医院收治的肾虚肝郁型PCOS患者60例，采用随机数字表法分为分为观察组和对照组，每组30例。观察组年龄20～35岁，平均（23.58±4.72）岁；病程3～8年，平均（5.15±0.84）年。对照组年龄 20～35岁，平均（23.05±4.60）岁；病程 2～9年，平均（5.02±0.96）年。诊断标准：按照《妇产科学》[5]及2003年制定的鹿特丹诊断标准[6]，制定PCOS诊断标准如下：具备下列3项标准中的2项，并排除其他可能导致高雄激素血症的病因，则可诊断为PCOS：①稀发排卵或无排卵；②伴有多毛、痤疮等高雄激素血症的临床表现；③B超显示双侧卵巢体积增大，可见12个以上的小卵泡，即卵巢呈明显的多囊样改变。辨证标准：根据《中医妇科学》[7]中PCOS的诊断标准以及中医临床诊疗术语证候部分中关于肾虚肝郁型的辨证标准，主证为月经周期紊乱，甚至经闭不行，或月经量多或淋漓难净，形体干瘦；次证为久婚不孕，带下量少、色白、质稀，无拉丝状白带，并伴经前或经行乳房胀痛，情绪抑郁，腰膝酸软，头晕耳鸣，面色苍白无华；舌脉表现：舌淡白，苔薄白，脉沉细或弦数。根据主证及次证中的2项或2项以上，再结合舌脉，即可辨证为本证。纳入标准：①年龄22～35岁；②符合上述PCOS的西医诊断标准以及PCOS的肾虚肝郁型中医辨证标准者；③近3个月内没有使用与本试验中同类的中、西药物或者激素类药物进行治疗者。排除标准：①不符合以上中医辨证标准、西医诊断标准及纳入标准者；②合并以下几种严重的原发性疾病：精神病、肝肾疾病、心脑血管疾病及造血系统疾病；③排除具有分泌雄性激素功能的卵巢肿瘤；④排除以下几种引起雄性激素升高的疾病：皮质醇增多症、先天性肾上腺皮质增生症及高催乳素血症。两组一般资料比较，差异无统计学意义（>0.05），具有可比性。本研究经丽水市中医院伦理委员会审批通过[伦理审批号：（2020）临伦审第（KY-006）]。

1.2 方法

对照组采用达英-35（生产厂家：拜耳医药保健有限公司广州分公司，批准文号：国药准字J20100003，规格：21片/盒）进行口服治疗，用法：均于月经第5天服药，如长时间月经未来潮者，根据子宫内膜厚度，给予孕激素或雌孕激素使月经来潮，后于月经第5天开始口服，每天1次，1次1片，睡前服，连续服21d为1个疗程，共3个疗程。

观察组在对照组治疗方案基础上加服二甲地黄汤（中草药由医院中药房提供），组成：炙龟板、炙鳖甲、熟地黄、淮山药、山茱萸、菟丝子、茯苓、丹皮、莲子心；连续口服3个月经周期，经期停药。

1.3 观察指标

1.3.1 实验室指标 分别于治疗前和治疗3个疗程后的月经第3～5天清晨空腹抽取静脉血2ml，如月经停闭时间较长则在就诊日当日取血。检测并比较两组患者的血清促黄体生成素（luteinizing hormone，LH）、睾酮（testosterone，T）和促卵泡刺激素（follicle stimulating hormone，FSH）水平。另留2ml血清于–20℃保存，用于酶联免疫吸附法检测亲吻素（kisspeptin，Kp）水平。

1.3.2 B超监测 两组患者分别于口服药物治疗3个月后，复查生殖激素，如激素水平恢复正常，予克罗米芬促卵泡发育，并B超监测卵泡发育情况，从月经周期的第10天开始监测卵泡，根据卵泡大小，每日或者隔日监测1次，以观察卵泡的发育、子宫内膜厚度及成熟卵泡的排卵。

1.3.3 疗效判断标准 按照《多囊卵巢综合征诊断标准和诊疗指南介绍》[8]中的疗效标准进行制定。治愈：月经周期恢复正常，全身症状较前明显改善或消失，性激素水平恢复正常，B超提示卵巢体积恢复正常；有效：月经失调及全身症状均较前有所改善，性激素指标水平亦接近正常水平，B超提示囊性增大的卵巢体积较前缩小；无效：月经紊乱及全身症状、卵巢体积及血清性激素水平均无明显改善；进展：与治疗前相比，月经失调的症状较前进展、卵巢的体积较前变大，或出现某些不良反应。

1.4 统计学方法

2 结果

2.1 完成情况

研究观察日期截至2022年4月30日，共脱落4例，最终参与实际评价疗效为56例。

2.2 中医症状积分与临床疗效比较

观察组及对照组治疗后，中医症状积分均较治疗前显著降低（<0.05）；治疗后，观察组中医症状积分显著低于对照组（=0.025），见表1。经2检验，观察组临床疗效优于对照组，差异有统计学意义（=0.036），见表2。

表1 两组患者中医症状积分比较（，分）

注：与治疗前比较，*<0.05；与对照组比较，#<0.05

2.3 性激素及Kp水平比较

观察组及对照组治疗后FSH较治疗前无明显改变，差异无统计学意义（>0.05）；对观察组和对照组治疗后的FSH水平进行比较，差异无统计学意义（>0.05）。观察组及对照组治疗后LH、T、Kp均较治疗前显著降低（<0.05）；治疗后观察组LH与对照组比较，差异有统计学意义（=0.047），观察组T及Kp与对照组比较，差异均无统计学意义（>0.05），见表3。

2.4 成熟卵泡的直径、子宫内膜厚度与排卵率比较

观察组及对照组治疗后，成熟卵泡直径均较治疗前显著增大（<0.05），子宫内膜厚度较治疗前显著增厚（<0.05）；治疗后，观察组成熟卵泡直径与对照组比较，差异有统计学意义（=0.013），治疗后比较观察组与对照组的子宫内膜厚度，差异无统计学意义（=0.350），见表4。观察组排卵率显著优于对照组，差异有统计学意义（=0.043），见表5。

表2 两组患者临床疗效比较[n（%）]

表3 性激素及kisspeptin水平比较（）

注：与治疗前比较，*<0.05；与对照组比较，#<0.05

表4 两组患者成熟卵泡直径及子宫内膜厚度比较（`，mm）

注：与治疗前比较，*<0.05；与对照组比较，#<0.05

表5 两组患者排卵率比较[n（%）]

3 讨论

肾虚肝郁型PCOS多属于非肥胖型PCOS，以月经失调、不孕、多毛和痤疮为主要临床表现，其生殖激素表现为较高水平的LH、LH/FSH、T[9-10]。而卵巢分泌过多的T和LH则直接影响卵泡发育障碍，因过多的T可通过刺激小卵泡生长和阻断优势卵泡阶段发育成熟而损害卵泡生长，而高水平的LH直接影响卵泡成熟和受精[11]。根据非肥胖型PCOS生殖内分泌特征，其一线治疗药物多选择炔雌醇环丙孕酮片。炔雌醇环丙孕酮片含有醋酸环丙孕酮和炔雌醇两种成分，均具有降低雄激素水平的作用，其中醋酸环丙孕酮为雄激素受体拮抗剂，主要通过抑制雄激素与靶细胞结合和抗促性腺效应以降低雄激素水平[12]，而炔雌醇通过增强醋酸环丙孕酮的抗促性腺效应和调节性激素与球结合蛋白，从而减少血液中游离睾酮的水平。

PCOS的病因复杂且多变，其致病机制尚不能完全确定，但多与下丘脑–垂体–卵巢（hypothalamic- pituitaryovary，HPO）轴的功能失调有关。Kp是一种由KISS1基因编码的多肽类激素，被认为是调节LH和FSH分泌的关键因素。Kp作为HPG轴上游刺激因子，通过激化GnRH神经元影响GnRH分泌，从而引起生殖轴后续的一系列活动[13-14]，可能与PCOS的发病有关。

根据PCOS的临床表现，可将其归属于中医的“月经不调、不孕”等疾病范围。《黄帝内经》云：“天癸至，任脉通，太冲脉盛，月事以时下”，现代医学将其总结为“肾–天癸–冲任–胞宫”轴，以肾为主导，肾为脏腑阴阳之根本，肾精、肾气充足则天癸泌至，天癸即为肾水，是促使月经来潮的重要物质，任脉通、太冲脉盛，血海满溢于胞宫，经水方能正常排泄，故肾精亏虚乃是导致冲任精血不足的根本原因，反之如果冲任二脉因瘀血阻滞而不通，或因精气不足失于涵养，日久损及胞宫，而致月经不调、不孕等妇科疾病的发生。冲任二脉同起于胞宫，经足三阴经与肝、脾、肾会于曲骨、中极、关元，肾主藏精，肝主藏血，脾主统血，是保证冲任二脉蓄藏和输送气血阴精的主要因素；另外冲任二脉的输送功能，又与肾气推动和肝气疏泄有关。中医理论[15-16]认为肾虚是PCOS发病之关键，由于先天禀赋不足致肾阴、肾阳和肾气的不足，影响其濡养、温化和推动功能，而肝肾同源，精血互生，肾为肝之母，肾精亏虚，肾水无以涵养肝木，木燥水乏，肝体阴而用阳，女子多肝郁，肝失条达，郁久化火，肝火炼精，肾精亏甚，精血无以化生，致冲任血海匮乏、胞络失养，血海不能按时满溢，从而出现月经稀发、闭经或卵子发育迟缓；《傅青主女科》云：“肝气不开，则精不能泄，肾精既泄，则肝气亦不能舒”。肾精、肾气不足，无力鼓动血行，而肝失疏泄，气机失调，气滞血停，冲任不畅，导致胞络阻滞而不能正常排卵。夏桂成教授[17]亦认为多囊卵巢综合征病机是肾、肝、脾三脏功能失调，以肾虚为发病关键，兼以痰湿、肝郁、血瘀之症。

由于PCOS的病机是肾、肝、脾三脏功能失调所致，故治疗方面当以滋养肝肾之阴血为主，兼以利湿化痰散瘀，故常于经后期养阴奠基为主，佐以疏肝理气[18]。本研究中的二甲地黄汤，君药以炙龟板、炙鳖甲以滋阴潜阳散结，熟地黄滋阴养血、益精填髓、补肾养肝；臣药淮山药补肾健脾，山茱萸补益肝肾、益精潜阳；少佐菟丝子补肾益精以补肾阳，即遵“阳中求阴”之调肾要义；使药茯苓入脾经、益气健脾利水，丹皮入肝经血分、清肝泄火，莲子心入心经、清心安神，以上诸药合用，共奏补肾养阴、健脾疏肝之效。现代药理学研究证实，生地黄、熟地黄、山茱萸等补肾中药能够有效改善女性卵巢功能情况，如促进卵泡发育、提高卵泡质量、改善性激素水平等[18-19]。

临床上对于PCOS治疗的目的主要是恢复其正常的月经周期和正常的内分泌激素水平。本研究予二甲地黄汤联合达英-35治疗后，发现两组患者治疗后的Kp水平均降低，并且治疗后观察组的LH、T水平亦低于对照组，两组患者治疗后的成熟卵泡直径均明显增大、子宫内膜较前增厚，而观察组治疗后成熟卵泡直径及排卵率均高于对照组，说明二甲地黄汤联合达英-35通过降低Kp、LH和T水平，从而改善肾虚肝郁型PCOS患者卵泡发育，促进成熟卵泡排卵，改善子宫内膜，恢复患者生殖机能。另外，本研究发现观察组治疗后的中医证候评分低于对照组，并且观察组的有效率高于对照组，说明二甲地黄汤联合达英-35可恢复肾虚肝郁型PCOS患者月经周期，改善痤疮、多毛等症状。推测二甲地黄汤联合达英-35可能通过降低肾虚肝郁型多囊卵巢综合征患者血清Kp水平，进而改善生殖激素水平，促进卵泡发育及成熟卵泡排卵，改善子宫内膜，从性腺及性腺激素效应器等多靶位器官对该病进行调节，重建正常的内分泌及生殖代谢节律。

综上所述，二甲地黄汤联合达英-35对肾虚肝郁型PCOS患者具有确切的临床治疗效果，不仅可以改善其生殖功能，而且可以促卵泡发育及成熟卵泡排卵，改善子宫内膜厚度，值得临床上进一步推广应用。关于二甲地黄汤联合达英-35如何影响非肥胖型多囊卵巢综合征患者血清Kp水平及其在促肾虚肝郁型PCOS卵泡发育成熟的发病机制中的作用，将通过进一步研究以明确。

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Clinical studie of Erjia dihuang soup combined with Daying-35 to treat kidney deficiency and liver depression type polycystic ovary syndrome

Department of Gynaecology and Obstetrics, Lishui Traditional Chinese Medicine Hospital, Lishui 323000, Zhejiang, China

To observe the effect of Daying-35 combined with Erjia dihuang soup on follicular development, endometrium thickness and reproductive hormone, follicule-stimulating hormone (FSH), lutein hormone (LH), testosterone (T) and kisspeptin (Kp) in patients with kidney deficiency and liver depression type polycystic ovarian syndrome (PCOS).A total of 60 patients with kidney deficiency and liver depression type PCOS admitted to Lishui Traditional Chinese Medicine Hospital from April 2020 to April 2022 were selected and divided into observation group and control group using randomized numerical table method, with 30 cases in each group. The control group was given Daying-35 oral treatment, on the basis of the control group observation group with Erjia dihuang soup, observe serum LH, T, Kp levels in two groups of patients, and using B ultrasound monitoring superior follicle diameter, ovulation and endometrial thickness.TCM symptoms, LH, T and Kp levels were significantly reduced (<0.05), larger diameter (0.01), endometrial thickening (0.01), serum LH (<0.05), endometrial thickening and ovulation(0.05) were better than the control group (<0.05).Erjia dihuang group combined with Daying-35 can reduce serum LH, T and Kp levels, and ultimately improve reproductive hormone levels, follicle development, ovulation and endometrial thickness in patients with kidney deficiency liver depression type polycystic ovary syndrome.

Erjia dihuang soup; Kidney deficiency and liver depression; Polycystic ovary syndrome; Kisspeptin; Follicular development; Endometrial thickness

R711.5

A

10.3969/j.issn.1673-9701.2023.26.022

浙江省中医药科学研究基金项目（2021ZB338）；浙江省卫生健康科技计划项目（2021RC147）

王津，电子信箱：zjlswangjin@163.com

（2022–11–08）

（2023–01–04）