三种血液净化模式对慢性肾衰竭患者血清FGF23、β2-MG、瘦素及骨代谢指标的影响

郭晓凯，罗冬平，马向娟，茹彦海

（1.河南科技大学第一附属医院肾内科；2.血液净化科，河南 洛阳 471003）

慢性肾功能衰竭（Chronic renal failure，CRF）是肾功能持续损伤引起的内分泌、代谢、排泄功能紊乱，可引起水电解质和内环境紊乱，随着病情进展可逐渐发展为尿毒症，危及患者生命安全[1]。成纤维细胞生长因子23（Fibroblast growth factor 23，FGF23）是钙改磷代谢调节因子，与血磷水平升高、CRF 患者心血管疾病和死亡率的增加密切相关[2]。β2-微球蛋白（β2-microglobulin，β2-MG）与肾小滤过功能密切相关，可特异性反映肾小管损伤程度[3]。瘦素是脂肪组织分泌的蛋白质类激素，参与糖脂、能量代谢调节，CRF 患者血清瘦素水平明显升高，且与CRF 患者营养不良有关[4]。CRF 患者钙、磷、维生素D 代谢障碍，可继发甲状旁腺功能亢进，导致大分子毒性物质体内蓄积于骨关节，引起骨代谢异常[5]。血液净化是CRF 主要的治疗手段，包括常规血液透析（Hemodialysis，HD）、高通量血液透析（High Flux Hemodialysis，HFHD）以及组合型人工肾[HFHD +血液灌流（Hemoperfusion，HP）]等[6]，为探讨适合CRF 患者治疗的血液净化方式，本研究对比了HD、HFHD 以及人工肾对CRF 血清FGF23、β2-MG、瘦素及骨代谢的影响，报告如下。

1 资料与方法

1.1 临床资料 选择2019 年1 月至2020 年1 月河南科技大学第一附属医院收治的105 例CRF 患者，纳入标准：（1）符合慢性肾脏病筛查诊断及防治指南中慢性肾功能衰竭诊断标准[7]；（2）按时、规律进行血液净化治疗；（3）病情稳定。排除标准：（1）急性肾损伤导致的肾衰竭；（2）合并急慢性感染、免疫性疾病患者；（3）既往骨质疏松、创伤性骨折、骨肿瘤、骨代谢性疾病；（4）近期服用激素或免疫抑制剂者。随机数字表法分为3 组，每组各35例，本研究获得我院伦理会批准，3 组患者及其家属均知情同意签署同意书，性别、年龄、原发病、CKD 分期、透析时间比较，差异无统计学意义（P＞0.05），见表1[8]。

表1 基线资料比较

1.2 方法 3 组患者均定期于我院透析中心接受血液净化，透析管路均为动静脉内瘘或深静脉置管，均采用碳酸氢盐透析液（单人份），透析液流量控制在500 mL/min，透析过程中血流量200～250 mL/min，采用低分子肝素钙（天津红白苍业股份有限公司，批准文号2020470）进行抗凝管理，透析器均为一次性。HD 组：透析器为费森尤斯Fx8 透析器（德国），面积为1.4 m2，超滤系数12 mL/（h·mmHg），治疗频率为一周3 次，4 h。HFHD 组：透析器为费森尤斯Fx80 聚砜膜透析器，面积为1.8 m2，超滤系数59 mL/（h·mmHg），治疗频率：一周3 次，4 h。人工肾组：在HFHD 基础（方法同HFHD 组）上串联HA130 大孔树脂灌流器（珠海丽珠有限公司），分别用500 mL 的5%葡萄糖注射液和2 000 mL 的肝素生理盐水（100 mL 生理盐水含4 mg 肝素）冲洗灌流装置，排净空气上机，治疗频率为HFD 一周2 次，4 h，HP 一周1 次，2～2.5 h/次。

1.3 观察指标 分别于治疗前、治疗第6 个月（治疗后）采集空腹静脉血3 mL，收集24 h 尿液（清晨7 点至次日清晨7 点）分别用于检测肾功能、钙磷代谢指标，FGF23、β2-MG、瘦素以及骨代谢指标，常规方法分离血清。（1）肾功能血尿素氮（BUN）、血肌酐（SCr）、钙（Ca2+）磷（P3-）指标、尿白蛋白排泄率（UAER）：采用雅培C8000 全自动生化仪检测，试剂盒均购自美国R&D 公司。（2）FGF23、β2-MG、瘦素、甲状旁腺激素（PTH）：采用瑞士Hamilton FAME 全自动酶联免疫分析仪采用酶联免疫吸附试验等方法检测血FGF23、瘦素水平，试剂盒购自美国R&D 公司。美国雅培公司i2000SR 全自动化学发光免疫分析仪采用放射免疫分析法测定血β2-MG，试剂为美国Epitope Diagnostics 公司。（3）骨代谢指标：酶联免疫吸附试验方法化验Ⅰ型胶原羧基端肽β 特殊序列（Type I collagen breakdown products，β-CTX）、骨碱性磷酸酶（Bone alkaline phosphatase，B-ALP）、Ⅰ型前胶原氨基端前肽（Nterminal propeptide of type I procollagen，PINP），试剂盒购自上海酶联生物公司。

1.4 统计学分析 SPSS 25.0 进行数据分析，采用Kolmogorov-Smirnov 法对计量资料进行拟合优度检验，符合正态分布以（）表示，采用单因素方差分析（两两对比采用LSD-t 检验）或独立样本t 检验。偏态计量资料以M（Q1，Q3）表示，采用Wilcoxon秩和检验。以率(%)表示计数资料采用χ2检验。检验水准α=0.05。

2 结果

2.1 3 组治疗前后肾功能、钙磷代谢指标比较 人工肾组、HFHD 组治疗后BUN、SCr、UAER、P3-、PTH 均明显下降（P＜0.05），Ca2+明显上升（P＜0.05），HD 组仅BUN、SCr、UAER 降低（P＜0.05），P3-、PTH、Ca2+无明显变化（P＞0.05）。人工肾组治疗后BUN、SCr、UAER、P3-、PTH 低于HFHD 组和HD 组（P＜0.05），Ca2+高于HFHD 组和HD 组（P＜0.05），见表2。

表2 3 组治疗前后肾功能指标、钙磷代谢指标的差异（）

表2 3 组治疗前后肾功能指标、钙磷代谢指标的差异（）

注：与HD 组比较①P＜0.05，与HFHD 组比较②P＜0.05。

2.2 3 组治疗前后FGF23、β2-MG、瘦素、骨代谢指标比较 人工肾组、HFHD 组治疗后FGF23、β2-MG、瘦素、β -CTX 均明显下降（P＜0.05），B-ALP、PINP 明显上升（P＜0.05），但HD 组无明显变化（P＞0.05）。人工肾组治疗后FGF23、β2-MG、瘦素、β -CTX 低于HFHD 组和HD 组（P＜0.05），B-ALP、PINP 高于HFHD 组和HD 组（P＜0.05），见表3。

表3 3 组治疗前后FGF23、β2-MG、瘦素、骨代谢指标水平差异（）

表3 3 组治疗前后FGF23、β2-MG、瘦素、骨代谢指标水平差异（）

注：与HD 组比较①P＜0.05，与HFHD 组比较②P＜0.05。

3 讨论

传统血液净化方式对小分析物质具有清除效果，对中分子物质、蛋白质、尿毒症毒素、大分子毒性物质不能有效清除[9]，据统计血液透析每次大约清除500～600 mgP3-，即便是每周3 次血液透析仍有较大量血磷残留[10]，且传统血液透析膜生物相容性差，并发症多。因此探讨有效的血液透析方法对于改善CRF 临床症状，提高生存质量有重要意义。本研究结果显示，3 组患者治疗第6 个月肾功能均明显改善，分析原因为BUN、SCr 均为小分子物质，采用常规血液透析（HD）弥散作用对其可进行有效清除。治疗第6 个月人工肾组患者血清BUN、SCr、UAER 低于HFHD 组和HD 组，提示由HFHD 和HP 联合应用的组合型人工肾可更有效地改善患者肾功能。分析原因为高通量血液透析（HFHD）具有高通透性，膜壁薄，膜孔径大优势，超滤系数高[11]，良好的分子扩散性和通透性，可通过对流性及弥漫性将大分析毒性物质从血液中滤出[12]。血液灌流（HP）利用体外循环灌流器吸附剂吸附作用清除体外毒性物质，因此HFHD 联合HP 可提高清除血液中毒性分子效果，有效控制及改善患者临床症状。

本研究HD 组治疗后P、PTH、FGF23、β2-MG、瘦素水平变化并无显著差异，P、PTH、FGF23、β2-MG、瘦素分子量大，HD 超滤系数低，对大中分子物质、蛋白质、尿毒症毒素、大分子毒性物质不能有效清除[13]。P 虽然为小分子物质，但被水分子包围，且多与无机物或蛋白结合，在人体内常以中大分子形式存在，因此LFHD 难以清除。而HFHD 组和人工肾组治疗后P、PTH、FGF23、β2-MG、瘦素水平均明显下降，Ca2+水平增高，说明HFHD、人工肾血液净化方式均可更有效的降低血清P3-、PTH、FGF23、β2-MG、瘦素水平，提高Ca2+水平，改善钙磷代谢。分析原因为：HFHD 超滤大，生物相容性好，吸附性能高，能快速清除中、大毒性物质。HFHD “内超滤”、透析器吸附也对清除P 等毒性物质起到较大作用[14]。因此HFHD 联合HP 大大增强对大分子毒性物质排出能力。

CRF 患者钙磷代谢紊乱，维生素D 合成下降，血钙水平降低，血磷浓度增高，磷酸盐沉积于骨骼组织刺激FGF23 合成，进一步抑制维生素D 合成，诱导甲状旁腺功能亢进，导致骨结构破坏，骨代谢异常。B-ALP 是成骨细胞分泌的参与骨质代谢的特异性标志物，可促进Ca 吸收和P 排泄，PINP 反映成骨细胞合成骨胶原的能力，是新骨形成的特异性敏感性指标[15]。β -CTX 是破骨细胞在骨吸收过程中降解产生的特异性产物，可直观反映骨吸收活性。本研究HFHD 组、人工肾组治疗后骨代谢均明显改善，而人工肾组治疗后β -CTX 低于HFHD 组，B-ALP、PINP 高于HFHD 组，说明人工肾可更好的纠正CRF 患者骨代谢异常，人工肾可更有效清除体内潴留血磷，调节钙磷比例，抑制甲状旁腺亢进状态，进而更好地纠正肾性骨营养不良症状和骨代谢异常。

综上，组合型人工肾更有助于清除FGF23、β2-MG、瘦素，改善CRF 患者钙磷代谢、骨代谢和肾功能，优于HFHD 和HD 血液净化方式，可用于CRF 的血液净化治疗。