食管癌患者血清肿瘤标志物的表达及其与病理特征的关系

孟俊杰， 武晋荣， 程冬明， 郭光伟

（1.山西医科大学第二医院心胸外科，太原 030013； 2.山西医科大学第二医院肿瘤科，太原 030013）

食管癌是常见的消化系统恶性肿瘤之一，据报道[1]，我国食管癌的患病率近年来不断上升且呈年轻化趋势。由于食管癌的早期症状不明显，多数患者确诊时已发生远处转移而错过最佳手术时机，导致患者预后不良，影响患者生存时间[2]。研究[3-5]表明，癌胚抗原（CEA）、糖类抗原72-4（CA72-4）及细胞角蛋白19 片段（CYFRA21-1）等肿瘤标志物在各种恶性肿瘤发生发展过程中均呈高表达，这为恶性肿瘤的临床诊断提供了有效的参考依据。为进一步明确CEA、CA72-4、CYFRA21-1 在食管癌肿瘤细胞增殖、分化、浸润及转移等各个不同的病理过程中的表达水平及其相关性，本研究通过回顾性分析山西医科大学第二医院收治的80 例食管癌患者临床资料，探讨食管癌患者血清CEA、CA72-4、CYFRA21-1表达水平及其与临床病理特征的关系，以期为食管癌患者的诊疗及病情评估提供参考依据。

1 资料与方法

1.1 一般资料

收集2019 年1 月至2021 年12 月山西医科大学第二医院收治的80 例食管癌手术患者的临床资料，列为观察组。所有患者均经术后组织病理学证实为食管癌，临床病历资料完整，术前均未接受放疗、化疗及其他辅助治疗，排除合并其他恶性肿瘤及自身免疫疾病者。80 例患者中男性48 例，女性32 例；年龄35～75 岁，平均年龄（59.77±10.17）岁；病理分型：鳞状上皮癌71 例，腺癌9 例；国际抗癌联盟（UICC）食管癌TNM 分期：Ⅰ～Ⅱ期30 例，Ⅲ～Ⅳ期50 例；浸润深度：肌层34 例，外膜46 例；淋巴结转移情况：有转移43 例，无转移37 例；肿瘤组织学分化：未分化及低分化患者26 例，中分化及高分化患者54 例。选择2019 年1 月至2021 年12 月健康体检志愿者80 名作为对照组，其中男性43 名，女性37名；年龄30～73 岁，平均年龄（57.25±9.89）岁。两组患者性别、年龄差异均无统计学意义（P 均＞0.05）。

1.2 观察指标及检测方法

观察指标包括CEA、CA72-4、CYFRA21-1。检测方法：采集患者入院后次日清晨和健康体检志愿者体检当日清晨外周静脉血5 mL，以3 000 r·min-1转速离心10 min 分离出血清，即刻送往实验室进行检测。血清CEA、CA72-4、CYFRA21-1 采用化学发光免疫法进行检测，相应试剂盒均购自赛默飞世尔科技公司（CEA 试剂盒货号：EY-414-338；CA72-4 试剂盒货号：EH-1025-434；CYFRA21-1 试剂盒货号：ET-115-279），仪器为国产化学发光免疫分析仪（BKI1100，山东博科医疗器械有限公司），检测操作过程均严格按照相应使用说明书进行。正常参考值范围：CEA＜5.0 ng·mL-1，CA72-4＜6.9 U·mL-1，CYFRA21-1＜3.3 ng·mL-1，超出正常值范围为阳性结果。

1.3 统计学方法

采用SPSS 21.0 统计学软件进行数据分析，计量资料以均数±标准差（±s）表示，两组间比较采用t 检验；计数资料以例和百分比（%）表示，组间比较采用χ2检验，血清CEA、CA72-4、CYFRA21-1间表达水平的相关性采用Pearson 相关分析。P≤0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组血清CEA、CA72-4、CYFRA21-1 表达水平比较

观察组患者血清CEA、CA72-4、CYFRA21-1表达水平均高于对照组（P 均＜0.05），见表1。

表1 两组血清CEA、CA72-4、CYFRA21-1 表达水平比较（±s）

表1 两组血清CEA、CA72-4、CYFRA21-1 表达水平比较（±s）

组别nCEA/（ng·mL-1）CA72-4/（U·mL-1）CYFRA21-1/（ng·mL-1）观察组8010.33±2.1711.49±2.074.26±1.11对照组803.15±0.765.21±1.321.87±0.53 t 值27.93022.88017.380 P 值＜0.001＜0.001＜0.001

2.2 两组血清CEA、CA72-4、CYFRA21-1 阳性率比较

观察组患者血清CEA、CA72-4、CYFRA21-1阳性率均高于对照组（P 均＜0.05），见表2。

表2 两组血清CEA、CA72-4、CYFRA21-1 阳性率比较［例（%）］

2.3 血清CEA、CA72-4、CYFRA21-1 表达水平与临床病理特征比较

病理分期Ⅲ～Ⅳ期、组织学中/高分化程度、浸润外膜及有淋巴结转移患者血清CEA、CA72-4、CYFRA21-1 水平均高于病理分期Ⅰ～Ⅱ期、组织学低分化程度、浸润肌层及无淋巴结转移的患者（P 均＜0.05），性别、年龄及病理类型间差异无统计学意义（P＞0.05），见表3。

表3 血清CEA、CA72-4、CYFRA21-1 表达水平与临床病理特征比较（±s）

病理特征nCEA/（ng·mL-1）t/P 值CA72-4/（U·mL-1）t/P 值CYFRA21-1/（ng·mL-1）t/P 值性别男性48 11.01±2.321.657/0.10111.23±1.961.161/0.2494.39±1.181.093/0.278女性32 10.14±2.2711.78±2.244.11±1.03年龄＜60 岁45 11.21±3.051.905/0.06111.07±3.121.689/0.0954.08±1.421.171/0.245≥60 岁35 10.05±2.1712.14±2.354.47±1.55病理类型鳞癌71 10.21±2.240.462/0.64511.12±1.891.406/0.1644.25±1.270.465/0.643腺癌9 10.58±2.4512.07±2.074.46±1.33病理分期Ⅰ～Ⅱ期 30 6.56±2.08 10.560/＜0.001 5.48±1.12 11.240/＜0.0011.96±0.7212.070/＜0.001Ⅲ～Ⅳ期 50 13.34±3.1218.66±6.356.78±2.11组织学分级 低分化26 7.68±2.177.409/＜0.0015.12±1.36 20.940/＜0.0011.24±0.4525.230/＜0.001中/高分化 54 12.59±3.7525.35±6.879.59±2.36浸润深度肌层34 8.57±2.255.842/＜0.0019.25±2.176.363/＜0.0012.02±0.8810.860/＜0.001外膜46 12.65±3.5814.33±4.266.13±2.07淋巴结转移 有43 14.22±3.96 10.740/＜0.001 22.56±5.25 16.490/＜0.0015.97±1.9810.710/＜0.001无37 6.57±1.897.13±2.362.25±0.79

2.4 血清CEA、CA72-4、CYFRA21-1 标志物水平间的相关性分析

经Pearson 相关分析显示，血清CEA 表达水平与CA72-4、CYFRA21-1 的表达水平无相关（r=0.115、0.231，P 均＞0.05），血清CA72-4 表达水平与CYFRA21-1 表达水平无相关（r=0.103，P＞0.05）。

3 讨论

肿瘤标志物是肿瘤细胞发生、发展、浸润及转移等病理生理过程中由于基因的异常表达所分泌及合成的生物活性物质，主要存在于肿瘤组织及外周体液中。目前，除影像学、病理学等检测外，血清肿瘤标志物检测已成为临床诊断及预测食管癌等恶性肿瘤的重要手段[6-7]。本研究结果显示，观察组患者血清CEA、CA72-4、CYFRA21-1等肿瘤标志物表达水平及阳性率均高于对照组，提示CEA、CA72-4、CYFRA21-1 在食管癌患者血清中具有异常高表达，同相关报道[8-9]结果一致。

CEA 是临床常见的肿瘤标志物，是一种具有胚胎抗原特点的糖蛋白抗原，由内胚层细胞分化而来，在细胞质中形成，通过细胞膜分泌到细胞外血液、尿液、胃液、脑脊液等体液中，在正常人群血清中含量极低。目前，CEA 在乳腺癌、胰腺癌、胃癌、肠癌、肝癌及肺癌等多种恶性肿瘤组织及患者血液中均呈高表达，为恶性肿瘤敏感标志物[10-11]。研究[12]表明，CEA 可作为功能性结肠癌L-选择蛋白与E-选择素配体，与结直肠癌细胞转移及扩散等存在密切的关系。通常情况下，CEA 在食管癌、胃癌等消化系统恶性肿瘤患者血清中的表达水平均高于正常人群，且其表达水平随着肿瘤体积的增大及晚期转移等升高。此外，Kang[13]研究发现，CEA 在血清中的表达与肿瘤细胞侵入深度及病理分期有关，在肌层外及病理分期高的患者血清中呈现高表达。本研究结果显示，CEA 的表达水平在不同性别、年龄及病理类型的食管癌患者血清中差异无统计学意义，而在病理分期Ⅲ～Ⅳ期、组织学中/高分化程度、浸润外膜及有淋巴结转移患者血清中的表达水平高于病理分期Ⅰ～Ⅱ期、组织学低分化程度、浸润肌层及无淋巴结转移的患者，提示血清CEA 表达水平与食管癌病理分期、组织学分化程度、浸润深度及淋巴结转移等病理特征有关，同张才田等[14]相关报道一致。

CA72-4 是相对分子质量为220～400 kDa 的一种高分子质量的黏性样糖蛋白抗原，是多种恶性肿瘤的重要标志物，在卵巢癌、胰腺癌、胃癌及肠癌等恶性肿瘤中呈高表达[15]。由于CA72-4 对胃癌的特异性高，临床中也称为胃癌抗原。石珏等[16]报道，CA72-4 在食管癌患者血清中具有高表达，其阳性表达率及表达水平均高于正常人群，可作为食管癌的辅助诊断依据。本研究中，观察组血清中CA72-4 表达水平高于对照组，结果同石珏等[16]报道一致。目前，临床鲜有对于CA72-4 水平与临床病理特征的相关报道。因此，本研究通过比较CA72-4 在不同临床病理特征的食管癌患者血清中表达水平发现，CA72-4 在病理分期Ⅲ～Ⅳ期、组织学中/高分化程度、浸润外膜及有淋巴结转移患者血清中的表达水平显著高于病理分期Ⅰ～Ⅱ期、组织学低分化程度、浸润肌层及无淋巴结转移患者，表明血清CA72-4 水平与食管癌病理分期、组织学分化程度、浸润深度及淋巴结转移等病理特征有关，提示血清CA72-4 水平可在一定程度上反映食管癌的临床病理特征。

CYFRA21-1 是细胞角蛋白19 的可溶性片段，早期主要用于肺癌的诊断，临床证实CYFRA21-1 表达水平与非小细胞肺癌病理分期、淋巴结转移、组织分化程度及肿瘤体积大小等特征密切相关[17]。近年来临床研究[18-19]发现，CYFRA21-1 在食管癌、胃癌、结直肠癌等消化系统恶性肿瘤组织及血清中具有较高的表达水平，在食管癌、胃癌、结直肠癌等临床诊断及病情评估中发挥着重要作用。Yajima 等[20]报道，CYFRA21-1 与结直肠癌术后复发及淋巴结转移密切相关。陈小聪等[21]报道，在不同病理分期的食管癌患者血清中，CYFRA21-1 表达水平存在显著差异。上述报道结果均提示，血清CYFRA21-1 水平可能与食管癌病理特征有关。本研究结果显示，病理分期Ⅲ～Ⅳ期、组织学中/高分化程度、浸润外膜及有淋巴结转移患者血清CYFRA21-1 水平高于病理分期Ⅰ～Ⅱ期、组织学低分化程度、浸润肌层及无淋巴结转移患者，而在不同性别、年龄及病理类型患者血清中的表达水平差异无统计学意义，提示血清CYFRA21-1 水平与食管癌病理分期、组织学分化程度、浸润深度及淋巴结转移等病理特征有关。表明CYFRA21-1 可为食管癌的诊疗及病情评估等提供参考。相关分析结果显示，血清CEA、CA72-4、CYFRA21-1 间并无相关性，可能与CEA、CA72-4、CYFRA21-1 等标志物各自不同的信号调节通路有关，其表达机制还有待进一步研究。

综上所述，CEA、CA72-4、CYFRA21-1 等肿瘤标志物在食管癌患者血清中呈高表达，血清CEA、CA72-4、CYFRA21-1 与食管癌病理分期、组织学分化程度、浸润深度及淋巴结转移等病理特征有关。对上述标志物进行检测，可为食管癌患者的诊疗及病情评估提供指导依据。