黄体酮胶囊用于新鲜胚胎移植中黄体支持的临床研究

高金梅， 王 婷， 袁莹莹， 赵君利

（1.宁夏医科大学，银川 750004； 2.宁夏医科大学总医院，银川 750004）

不孕症的发病率正在逐年升高，已成为继心血管病、肿瘤之后影响人们生活和健康的第三大疾病[1]。流行病学研究显示，由于社会环境、生活方式的改变以及生育年龄的推迟，我国约15.5%的育龄妇女遭遇不孕的困扰[2]。自1978 年英国诞生世界第一例试管婴儿以来，辅助生殖技术（assisted reproductive technology，ART）解决了无数家庭的生育需求。目前估计，我国每年的试管周期数超过70 万个，而且对ART 的需求仍在稳步增长[3]。ART 使用促性腺激素释放激素（gonadotropin releasing hormone，GnRH）激动剂或拮抗剂超促排卵，促排卵过程中超生理水平的类固醇激素的产生抑制了内源性黄体生成素（luteinizing hormone，LH）的水平，加上取卵时颗粒细胞的丢失，导致黄体功能不全。孕激素用于黄体支持能显著提高妊娠率，降低流产率[2]。本研究旨在评估黄体酮胶囊用于辅助生殖中黄体支持的安全性、有效性及经济效益，以期为黄体支持提供新的选择。

1 资料与方法

1.1 研究对象

本研究通过宁夏医科大学总医院医学科研伦理审查（2018-272），选取2018 年12 月至2020年4 月就诊于宁夏医科大学总医院生殖医学中心行体外受精胚胎移植（in vitro fertilization-embryo transfer，IVF-ET） 助孕的患者共265 个周期。其中157 例来自2018 年10 月至2019 年10月宁夏医科大学总医院生殖医学中心参与的山东大学组织的全国多中心临床试验，该试验通过山东大学附属生殖医院伦理委员会审核，并进行中国临床试验中心注册（chiRCT1800015958）。

1.2 纳入标准

1）患者年龄20～40 岁；2）卵泡刺激素（follicle stimulating hormone，FSH）＜15 IU·L-1；3）体质量指数（body mass index，BMI）≤25 kg·m-2。排除标准：1） 既往未获得临床妊娠的移植次数≥3次；2）合并宫腔异常者：子宫畸形、子宫内膜异位症、宫腔粘连等；3）复发性流产患者；4）肝功能异常，合并内分泌疾病、心血管疾病、神经系统疾病者；5）对研究药物过敏者；6）双方中任一方染色体异常者。

1.3 分组情况

按黄体支持方案分为4 组：A 组（n=120）采用黄体酮阴道缓释凝胶，90 mg/次，每天1 次，联合口服地屈孕酮，10 mg/次，每天2 次；B 组（n=49）口服黄体酮胶囊，200 mg/次，每天2 次；C 组（n=51）口服黄体酮胶囊，200 mg/次，每天3 次；D组（n=45）采用黄体酮阴道缓释凝胶，90 mg/次，每天1 次。

1.4 观察指标

一般情况：年龄、不孕年限、BMI；激素水平：抗缪勒管激素（anti-müllerian hormone，AMH），基础卵泡刺激素（basal follicle stimulating hormone，bFSH）、基础黄体生成素（basal luteinizing hormone，bLH）、泌乳素（prolactin，PRL）、睾酮（testosterone，T）；促排卵情况：促排卵方案、促性腺激素（gonadotropins，Gn）用量、取卵日雌二醇（estradiol，E2）、取卵日黄体酮（progesterone，P）、获卵数、成熟卵（MⅡ卵）数、卵胞质内单精子显微注射（intracytoplasmic sperm injection，ICSI）率；胚胎移植情况：移植日P、移植日E2、移植日子宫内膜厚度、移植胚胎数、移植优胚率（移植优质胚胎数/总移植胚胎数）、移植囊胚率（移植囊胚数/总移植胚胎数）；妊娠结局：生化妊娠率、胚胎种植率、临床妊娠率、流产率、异位妊娠率、活产率、早产率、剖宫产率、双胎妊娠率、双胎活产率；子代情况：新生儿畸形率、新生儿性别比例、新生儿身长、新生儿体质量。经济效益：成本-效果比=30 d黄体支持花费/活产率[3]。

1.5 统计学方法

采用SPSS 25.0 统计学软件进行数据分析。计量资料以均数±标准差（±s）表示，组间比较采用单因素方差分析，多组间两两比较采用LSD-t检验；计数资料用频数（%）表示，组间比较采用卡方检验。P≤0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 各组患者一般情况比较

IVF-ET 助孕周期各组间患者的一般临床资料比较差异均无统计学意义（P 均＞0.05），见表1。

表1 各组患者一般情况比较（±s）

指标A 组（n=120）B 组（n=49）C 组（n=51）D 组（n=45）F 值P 值年龄/岁31.09±3.9431.35±4.0731.59±4.4231.29±3.730.1920.902 BMI/（kg·m-2）21.80±2.3022.04±3.0622.61±2.4022.39±2.901.3830.243不孕年限/年4.22±3.153.74±2.723.59±2.513.58±2.950.9040.441 AMH/（ng·mL-1）3.45±2.502.58±1.743.93±3.753.14±2.431.8810.130 bFSH/（IU·L-1）7.12±1.948.19±3.976.62±1.966.77±2.892.3980.702 bLH/（IU·L-1）3.92±2.214.15±1.555.73±9.994.04±2.391.2800.284 PRL/（ng·mL-1）12.87±6.1214.12±7.1312.59±5.4512.93±6.730.3020.821 T/（ng·dL-1）34.87±16.8439.56±15.0643.42±16.2539.61±19.201.8540.146

2.2 各组患者促排卵情况及受精方式比较

各组患者的促排卵情况及受精方式、Gn 用量、取卵日E2、取卵日P、获卵数的比较差异均无统计学意义（P 均＞0.05），见表2。

表2 各组患者促排卵情况及受精方式比较

2.3 各组患者胚胎移植情况比较

IVF-ET 助孕周期各组间患者的胚胎移植日E2、移植日P、移植日子宫内膜厚度及移植胚胎数、移植优胚率、移植囊胚率的比较差异均无统计学意义（P 均＞0.05），见表3。

表3 各组患者胚胎移植情况比较

2.4 各组患者妊娠结局及子代情况比较

IVF-ET 助孕周期各组患者妊娠结局比较，生化妊娠率（生化妊娠人数/总人数）、胚胎种植率（种植胚胎数/移植胚胎总数）、临床妊娠率（临床妊娠人数/总人数）、流产率（流产人数/临床妊娠人数）、异位妊娠率（异位妊娠人数/临床妊娠人数）、活产率（活产人数/总人数）、剖宫产率（剖宫产人数/活产人数）、双胎妊娠率（双胎妊娠人数/临床妊娠人数）差异均无统计学意义（P 均＞0.05），早产率（早产人数/活产人数）差异有统计学意义（P=0.003），双胎活产率（双胎活产人数/活产人数）差异有统计学意义（P=0.014）。子代情况：新生儿畸形率（新生儿畸形人数/新生儿总人数）、新生儿性别比例、新生儿身长、新生儿体质量差异均无统计学意义（P 均＞0.05），见表4。

表4 各组患者妊娠结局及子代情况比较

2.5 各组患者黄体支持经济效益分析

各组间活产率差异无统计学意义（P>0.05），计算各组的黄体支持成本-效果比，A 组为59.85，B 组为10.45，C 组为15.46，D 组为66.60。B 组及C 组单位疗效内花费成本更低，为药物经济学优势方案，见表5。

表5 各组患者黄体支持经济效益分析

3 讨论

目前孕激素的给药途径主要有肌肉注射、阴道给药、口服给药。肌肉注射黄体酮经济实惠，但长期使用可能会导致吸收困难，需要频繁改变注射部位；此外，还会产生其他不良反应，如疼痛、过敏、急性嗜酸性肺炎和局部脓肿等，难以作为辅助生殖黄体支持治疗的长期用药进行推广[3]。最常用的口服黄体酮为地屈孕酮片，最近有研究将其单独用于黄体支持，可获得与阴道用黄体酮相似的疗效和安全性[4]，但其血药浓度无法检测。阴道用黄体酮作为近年来新兴的黄体支持治疗，使用便捷，不经肝脏代谢，且具有子宫首过效应，能够显著提高子宫内膜孕酮水平，同时血清孕酮水平稳定，目前临床使用广泛[5-6]。但使用黄体酮阴道制剂需要定期清理阴道，且部分患者对阴道用药存在顾虑，尤其当孕早期出现阴道少量流血时，患者更倾向于选择其他方式的黄体酮制剂。

微粉化天然黄体酮被用以改善口服人类黄体酮的特征。尽管它是由植物中提取的化学物质制成的，但其分子结构与人类黄体酮相同。天然孕酮的微粉化延长了孕酮的半衰期，减小了黄体酮的颗粒，提高了黄体酮的溶出度。黄体酮口服制剂具有肝脏首过效应，导致生物利用度低。临床试验中使用口服黄体酮不会引起严重的不良事件，报道的常见不良反应为头晕或嗜睡，可能与黄体酮代谢产物孕烯醇酮的轻度镇静作用有关[7-8]。黄体酮胶囊为一种微粉化天然黄体酮，其化学名称为孕甾-4-烯-3，20-二酮，不含雄激素活性，在体内以孕激素形式发挥生物学效应。

本研究结果证明，黄体酮胶囊用于辅助生殖黄体支持的妊娠结局与其他组相似，且在临床观察中未发现严重不良反应。但各组间早产率、双胎活产率存在差异，主要为口服黄体铜胶囊组的早产率及双胎活产率更高。有研究将黄体酮胶囊试用于IVF-ET 周期补充黄体功能，结果显示，口服黄体酮胶囊300 mg 与肌注黄体酮针剂40 mg的效应相当，且黄体酮胶囊能显著提高血清孕酮水平，使子宫内膜由增生期转化为分泌期[9]。研究[10-13]认为，口服黄体酮胶囊与肌注黄体酮对治疗先兆流产患者具有相同疗效，且黄体酮胶囊治疗先兆流产临床效果良好，无严重不良反应，值得临床推广。黄体酮胶囊在孕早期保胎治疗中的疗效及安全性已经得到学者的普遍认可，但其在辅助生殖中的研究较少。苏雁等[14]研究表明，诱发排卵后口服黄体酮胶囊与肌内注射黄体酮针剂进行黄体支持临床效果基本一致，进一步支持了本研究结论。且黄体酮胶囊作为一种口服天然孕激素制剂，其价格低廉，50 mg 的胶囊剂型更方便临床医师控制药物剂量，以及在妊娠试验阳性后早期缓慢减药，避免了体内孕酮水平骤降对妊娠造成的不良影响，可作为IVF-ET 周期补充黄体功能可供选择的药物。

综上所述，黄体酮胶囊作为黄体支持治疗的有效性、安全性与其他组是相似的，且具有成本-效果优势，是辅助生殖中黄体支持的可选择药物。正如有研究显示，4 种黄体酮制剂作为黄体支持药物，其妊娠结局差异无统计学意义[15]。提示黄体支持的多样化可能是一种趋势，黄体酮肌注、口服以及阴道给药均能获得较好的妊娠结局，可根据患者的个人意愿以及经济条件选择个体化的黄体支持方案。