沙利度胺防治头颈部肿瘤放射性口腔黏膜炎37例

黄思思，文恩，姜军红

作者单位：内江市第一人民医院肿瘤科，四川 内江641099

头颈部肿瘤占全身肿瘤的5%～10%，在世界范围内属于第六大恶性肿瘤。放疗是头颈部肿瘤的主要治疗手段之一，但在治疗的同时，不可避免地损伤周围正常组织。放射性口腔黏膜炎（radiationinduced oral mucositis，RIOM）又称放射性口炎，是头颈部肿瘤放疗后常见的早期不良反应和剂量限制毒性。在临床上常表现为口腔充血、水肿、红斑、糜烂、溃疡等，病人有不同程度的疼痛、吞咽困难，严重者进食、饮水均受影响。部分病人因不堪承受痛苦而被迫中断放疗。有报道指出，头颈肿瘤接受放射治疗时RIOM的发生率常高达97%以上，3～4级的RIOM达85%［1-2］。口腔黏膜炎的发生对病人的生活质量及治疗造成严重影响。因此，需要采取有效的措施降低RIOM的发生率及其严重程度，减轻病人的痛苦。

沙利度胺（thalidomide）属谷氨酸衍生物，具有中枢抑制作用，20世纪50年代问世于欧洲，曾作为抗妊娠反应药物在欧洲和日本广泛使用，后因沙利度胺对胎儿有制畸作用而被停止运用，一次偶然发现沙利度胺治疗麻风结节性红斑的疗效良好［3］，因此1998年美国FDA再次批准其上市。

近年来，随着临床研究的深入，发现沙利度胺具有中枢镇静、抗炎、抑制血管生成、干扰细胞黏附以及免疫调节作用［4］。另有文献报道沙利度胺具有治疗多发性骨髓瘤等肿瘤的作用。现已有多项研究表明沙利度胺在口腔黏膜疾病治疗中取得了较好的疗效［5-11］，但鲜有研究沙利度胺是否对放射性口腔黏膜炎有治疗作用，我们拟通过开展此次临床研究来观察沙利度胺对头颈部肿瘤病人RIOM的疗效及其安全性。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2020年6月至2021年8月收治于内江市第一人民医院的头颈部恶性肿瘤病人75例，病理诊断明确，治疗前病人或其近亲属均签署知情同意书。 采用随机数字表法分为观察组和对照组。观察组37例，其中男30例，女7例， 年龄范围为36～74岁；原发病：鼻咽癌24例，上颌窦癌1例，头颈部淋巴瘤4例，鼻腔癌1例，扁桃体癌1例，喉癌1例，口腔癌3例，腮腺癌2例。对照组38例，其中，男31例，女7例， 年龄范围为28～81岁；原发病：鼻咽癌23例，舌癌1例，扁桃体癌1例，鼻腔癌1例，咽喉癌4例，腮腺癌2例，颈部鳞癌5例，头颈部淋巴瘤1例。两组一般资料比较差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。入选标准：①年龄＞18岁；②病理性证实为头颈部肿瘤，放疗后出现RIOM；③美国东部肿瘤合作组（eastern cancer cooperation group， ECCG）评分≤3分；④自愿签署研究同意书。排除标准：①严重的心脑血管疾病；②严重肝肾功能障碍；③精神疾病、严重认知障碍；④恶病质等。本研究取得内江市第一人民医院伦理学审批（批号Z202079）。

1.2 治疗方法 对照组在放疗前2 d开始，给予0.9%氯化钠注射液（四川科伦药业股份有限公司，批号H20056626）50 mL+盐酸利多卡因注射液（河北天成药业股份有限公司，批号H13022313）0.1 g+庆大霉素（河南润弘制药股份有限公司，批号H41020318）8万单位+地塞米松（河南润弘制药股份有限公司，批号H41020330）10 mg漱口，每天3次，直至放疗结束1周（7～8周）；观察组在对照组基础上给予口服沙利度胺（常州制药厂有限公司，批号H32026128）100～150 mg（70 mg·m-2·d-1），每晚1次，餐后口服，直至放疗结束1周（7～8周）。

放射治疗方法：两组均采用调强放疗（IMRT）技术，病人取仰卧位，采用头颈肩热塑面罩固定，行CT增强模拟定位扫描。

靶区勾画参考RTOG报告、Radiotherapy and Oncology［12-14］杂志发表的CTV勾画指南及剂量设计指引执行。肿瘤CTV高危区给予治疗剂量，CTV中危区给予预防剂量。淋巴结CTV高危区给予治疗剂量，CTV中危区给予预防剂量。从GTV到CTV的勾画大体遵循“5 mm+5 mm外扩”原则。即GTV+5 mm外扩=CTV1，CTV1+5 mm外扩=CTV2。计划靶区（PTV）在CTV1、CTV2基础上三维方向各外扩3～5 mm。口腔（ORA）勾画包括硬腭、颊黏膜、舌、上下牙龈等。

化疗：对于Ⅲ、Ⅳ期头颈部肿瘤病人予以同步化疗，放疗开始当日化疗，采用单药顺铂（齐鲁制药，批号H37021358）40 mg/m2，每周1次。

1.3 观察指标 比较两组病人口腔黏膜损伤的发生时间、分级情况、肿瘤病人生存质量（KPS）评分、不良反应及分级。

1.4 评价标准

1.4.1 放射性口腔黏膜炎 采用RTOG （全美放射肿瘤治疗协作组）黏膜放射性损伤分级标准。0级：无变化；1级：充血/可有轻度疼痛，无须止痛药；2级：片状黏膜炎，或有炎性血清血液分泌物/或有中度疼痛，需镇痛药。3级：融合的纤维性黏膜炎/可伴重度疼痛，需麻醉药。4级：溃疡，出血坏死。

1.4.2 不良反应 采用美国国家癌症研究所常见不良事件评价标准5.0（CTCAE 5.0）。

1.5 统计学方法 采用 SPSS 23统计学软件进行分析，计数资料用例（%）表示，采用χ2检验、Fisher确切概率法。计量资料用表示，采用t检验。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组一般资料比较 两组在性别、年龄、是否化疗、放疗前KPS评分、病种方面差异无统计学意义。观察组RIOM发生天数多于对照组（P＜0.001），在放疗后生活质量方面，观察组优于对照组（P=0.015）。见表1。

表1 头颈部恶性肿瘤75例一般临床资料比较

2.2 两组口腔放疗剂量比较 两组头颈部肿瘤的口腔平均剂量、V20、V30、V40、V50剂量学参数比较，差异无统计学意义，排除了剂量差异对RIOM发生的影响。见表2。

表2 头颈部恶性肿瘤75例口腔照射剂量比较/（C/kg，）

表2 头颈部恶性肿瘤75例口腔照射剂量比较/（C/kg，）

组别对照组观察组t值P值例数38 37平均剂量40.76±4.38 40.19±4.92 1.16 0.295 V20 89.00±5.90 87.70±6.36 0.92 0.361 V30 77.05±9.20 74.78±10.21-1.00 0.320 V40 40.74±6.79 39.24±7.26-0.29 0.360 V50 20.79±7.23 19.03±7.84-1.01 0.315

2.3 两组各级RIOM发生率比较 两组全部发生RIOM，观察组2级RIOM发生率高于对照组（P=0.043），3级RIOM低于对照组（P=0.048）。见表3。

表3 头颈部恶性肿瘤75例各级放射性口腔黏膜炎发生率比较/例

2.4 两组治疗不良反应比较 两组在血液学毒性、周围神经病变、胃肠道反应、肝肾功能损害方面差异无统计学意义。见表4。

3 讨论

头颈部肿瘤是常见的恶性肿瘤之一，在我国男性中的发病率排第6位，病死率排第7位［15］，年发病率为15.22/10万，占全身恶性肿瘤的4.45%［16］。放疗为头颈部肿瘤主要治疗方式，放射性口腔黏膜炎对于大多数放疗病人不可避免。病人在放疗过程中，辐射导致病人唾液腺受损，唾液分泌减少，从而出现不同程度的放射性口腔黏膜损伤，口腔及咽部充血、水肿、糜烂、溃疡，因为疼痛，降低病人生活质量以及治疗依从性，部分病人可能因较重的RIOM中断放疗。RIOM如果处置不当，还可继发细菌和病毒感染，使病情复杂化，因此，防治RIOM的发生非常重要。

本研究发现观察组2级、3级、≥3级RIOM发生率低于对照组。同时，我们对两组的个体特征、治疗因素等方面进行统计分析，未发现明显差异，排除这些因素对两组RIOM发生率的影响。表明沙利度胺对防治RIOM具有一定作用。关于沙利度胺的抗炎机制，有研究发现沙利度胺可抑制TNF-α合成［17-18］，促进TNF-mRNA的降解［19］。同时，沙利度胺也可在TNF-α/核因子-κβ（nuclear factor-β， NF-β）信号通路的下游， 通过抑制I-κβ激酶（I-κβ kinase）的活性， 阻止NF-β的激活，避免过度炎症反应［19］。Lima等［21］通过用沙利度胺处理用5-氟尿嘧啶（5-FU）诱导的金仓鼠口腔黏膜炎发现，沙利度胺对5-FU诱导的大鼠口腔黏膜炎具有保护作用。Frings等［22］动物研究发现沙利度胺在分割照射组中具有黏膜保护的作用。在临床研究方面，梁雷锋等［23］在鼻咽癌的放疗过程中发现口服沙利度胺片的观察组RIOM的总体发生率相对较低，3级RIOM发生率低于对照组，沙利度胺可降低RIOM的发生率及严重程度，同时使用沙利度胺能够降低口腔黏膜炎的程度及发生率。Liang等［24］发表在Cancer上的关于沙利度胺防治鼻咽癌放射性口腔黏膜炎的多中心随机对照临床试验表明沙利度胺的应用不会影响鼻咽癌病人放疗的客观反应率。

沙利度胺有周围神经炎、嗜睡、便秘、皮疹、乏力、头痛、月经量减少等不良反应，但早期应用（用药12周以前）严重不良反应发生率仅为6.7%［25］，且本研究使用剂量相对较小，因此相对较安全。沙利度胺可直接口服，与生物制剂相比，价格低廉，使用方便，有进一步研究推广的价值。考虑到沙利度胺具有致畸的严重不良反应，对于有生育需求的病人应告知其在用药期间采取避孕措施，避免产生畸形胎儿。

本研究旨在探索防治RIOM的有效方法，以便最大限度地缩短病人受口腔黏膜炎不适困扰的时间和降低痛苦程度，充分发挥放疗效果，提高病人放疗依从性，缩短平均住院日，减轻病人经济负担，为放疗相关性口腔黏膜炎临床规范诊疗提供参考依据。尽管我们的研究初步发现沙利度胺可延缓及减轻放射性口腔黏膜炎的发生，但仍需后续大样本的前瞻性临床研究去证实我们的发现。