氯吡格雷致血栓性血小板减少性紫癜1例及文献复习

曹成，鲁菲菲，刘健，王玉，王丽昕，顾纯林

作者单位：南京医科大学附属苏州医院，a药剂科，b呼吸与危重症医学科，江苏 苏州215008

氯吡格雷是第二代噻吩并吡啶类抗血小板药物，因安全性好，疗效明确，是临床上使用广泛的抗血小板药物之一，随着临床应用的增多，其不良反应的报道亦日趋增加［1-3］。血栓性血小板减少性紫癜（thrombotic thrombocytopenic purpura，TTP）是一种少见、严重的血栓性微血管病，其主要临床特征包括微血管病性溶血性贫血（MAHA）、血小板减少、神经精神症状、发热和肾脏受累等，该病起病骤急、进展迅速，病情凶险，如不及时给予合理的治疗病死率高达90%，其常见诱因有自身免疫性疾病、恶性肿瘤、感染、骨髓移植、药物及妊娠等［4-5］，氯吡格雷则是诱其发生的常见药物之一［6］。本文对1例氯吡格雷诱发血栓性血小板减少性紫癜的病例分析，并通过检索文献对氯吡格雷引起TTP不良事件的病例进行分析总结，以提高对此不良事件的认识，促进临床用药安全。

1 氯吡格雷致TTP的病例分析

1.1 病例资料 男，80岁，40 kg，因“反复咳、痰、喘7年，加重伴神志欠清1 d”入院，病人近7年来多次因咳嗽、咳痰、胸闷、气急等不适入院，诊断为“慢性阻塞性肺疾病、慢性肺源性心脏病”。昨日病人咳嗽加重，咳少许淡黄色痰液，活动后气急，夜间病人家属发现其神志模糊，遂送至南京医科大学附属苏州医院就诊，急诊拟“慢性阻塞性肺疾病急性加重”收入院。

既往有“高血压病”史10余年，不规律服用“左旋氨氯地平 2.5 mg，每天1次，阿司匹林 100 mg，每天1次”控制血压及预防心血管事件，血压控制情况不清。否认传染病史，否认食物、药物过敏史。

入院查体：T 36.9 ℃，P 86次/分，R 22次/分，BP 150/94 mmHg，神志模糊，精神欠佳，球结膜水肿，唇微绀，桶状胸，肋间隙增宽，两肺呼吸活动度均等，双肺呼吸音粗，可闻及少许干湿性啰音，心尖搏动以剑突下明显，心律齐，P2＞A2，腹部平软，双足背轻度可凹性浮肿。实验室检查：白细胞（WBC） 8.75×109/L，红细胞（RBC）4.19×109/L，血小板（PLT）151×109/L，血红蛋白（Hb） 134 g/L，N% 0.781，谷丙转氨酶（ALT）105.5 U/L↑，谷草转氨酶（AST） 58.4 U/L↑，总胆素红素 15.6 μmol/L， 尿素 11.70 mmol/L，肌酐 81.6 μmol/L，乳酸脱氢酶（LDH） 209 U/L，肌钙蛋白I 0.200 μg/L↑，脑钠肽（BNP）1 221 ng/L↑。血气分析：pH 7.297↓，二氧化碳分压（PaCO2）84.3 mmHg↑，氧气分压（PaO2）69.1 mmHg（吸氧浓度29%），氧饱和度93.7%↓。胸部CT：慢性支气管炎、肺气肿样改变。入院诊断：慢性阻塞性肺疾病急性加重、慢性肺源性心脏病、Ⅱ型呼吸衰竭、高血压病。

治疗经过：病人入院后予以吸氧，无创呼吸机改善通气，同时给予抗感染、平喘、减轻心脏负荷、保肝、降压等治疗。经治疗后病人咳嗽较前好转，痰量减少，精神略差，但较前明显好转，球结膜水肿及PaCO2也较前好转。复查心肌梗死三项提示：肌钙蛋白Ⅰ 0.500 μg/L↑，较前升高，请心内科会诊后建议行冠脉造影评估。冠脉造影见局部管腔狭窄30%～40%，多处斑块浸润，暂无支架植入手术指征，术前给予阿司匹林 100 mg，替格瑞洛180 mg口服，术中肝素常规抗凝，术后给予氯吡格雷 75 mg，每天1次口服，因肝酶偏高暂未给予他汀类，其余治疗不变。病人症状体征进一步好转，术后第4天病人拟出院突然出现思维紊乱，复查血气分析：pH 7.457，PaCO256.2 mmHg，PaO254.1 mmHg。凝血酶原时间 13.9S，部分活化凝血活酶 35.5 S↑，国际标准化比值1.22，ALT 90.9 U/L↑，AST 59.4 U/L↑，总胆素红素32.5 μmol/L↑，直接胆红素10.6 μmol/L↑，间接胆红素 21.9 μmol/L↑，LDH 453 U/L↑，肌酐 120.7 μmol/L↑，WBC 26.5×109/L↑，RBC 3.66×109/L，PLT 44×109/L↓，Hb 85 g/L↓，N% 0.94↑，CRP 0.85 mg/L，PCT 0.253 μg/L，肌钙蛋白I 0.200 μg/L。停用氯吡格雷，经验性升级比阿培南抗感染治疗，予以人白细胞介素-11升血小板。病人神经精神症状进一步加重，无球结膜水肿，躯体两侧有瘀斑，外周破碎红细胞1.5%，网织红细胞2.3×109/L，抗人球蛋白试验（Coombs'试验）阴性。期间给予补充血浆、血小板，血小板略有上升后继续下降，最低降至5×109/L，抗感染、平喘、升血小板等治疗效果不佳，病人家属拒绝进一步的检查和治疗，2周后病人血压、脉压持续下降，家属放弃抢救自动出院。

1.2 TTP与氯吡格雷的相关性 TTP的典型临床表现有血小板减少、MAHA、神经精神症状、发热和肾损害，具备前三项者为三联征，全部出现为五联征［7］，通常符合三联征基本就可诊断。本例病人出现神经精神症状，实验室检查血小板急剧下降，血涂片可见外周破碎红细胞，肌酐水平也较前轻度上升，TTP诊断基本可以明确，PLASMIC评分［8］为5分，中风险，也支持本诊断。病人入院时PaCO2升高有神志的改变，经治疗后病人PaCO2下降，呼吸道症状体征好转，神志转清，球结膜水肿减轻，突生的神经精神症状改变难以用原有的呼吸道疾病解释；神经内科会诊检查病人双侧瞳孔等大等圆，对光反射尚可，神经系统病理征阴性，不支持脑出血、脑梗死等疾病导致的神经精神症状改变。

冠状动脉介入术（PCI）术后血小板减少常见原因有假性血小板减少、糖蛋白Ⅱb/Ⅲa抑制剂（GPIs）、肝素、噻吩吡啶、主动脉内球囊泵、心源性休克、体外循环和体外膜氧合等，血管紧张素转换酶抑制剂和他汀类药物也是PCI后血小板减少原因之一［9］。假性血小板减少通常由于抽血时EDTA抗凝剂引起的血小板聚集引起，但病人本身血小板功能正常无出血倾向［10］，与本例病人出现瘀斑不符。若心脏手术病人PLT于术后第4天开始显著下降，并持续4 d 以上，应考虑肝素诱导的血小板减少症（heparin induced thrombocytopenia，HIT）可能［11］，但HIT血小板计数一般不低于20×109/L，《肝素诱导的血小板减少症中国专家共识（2017）》［12］指出：4T's评分（4T's HIT Score）诊断HIT敏感性较高，其阴性预测值接近100%。本例病人4T's评分为2分，低度可能性，基本可排除肝素引起的血小板下降。氯吡格雷为噻吩吡啶的类药物，本病人的TTP发生在服用氯吡格雷第5天，存在时间关系，既往有此相关报道，且临床症状和相关检查结果与本例类似，同时难以用疾病本身和其他因素解释，诺氏评分［13］6分，为很可能。而GPIs、心源性休克、体外循环、他汀类药物等本例病人不涉及。另外感染也可能诱发TTP，慢阻肺急性发作多与感染相关，病人入院后经抗感染治疗后好转，虽然TTP发生时WBC和N%升高，但病人无发热、畏寒等感染症状，呼吸道症状也未加重，CRP、PCT不高，医生经验性升级使用广谱抗菌药无效，再感染的可能性小，与TTP发生的时间不一致，而且病人近7年来反复急性发作入院而无TTP发生，可基本排除感染的诱发。估判断本例的TTP与氯吡格雷很可能有关，见表1。

表1 诺氏药物不良反应评估量表/分

2 氯吡格雷致TTP的文献复习

以“氯吡格雷和TTP”为主题词搜索中国知网、万方和维普数据库，以“Clopidogrel and Thrombotic thrombocytopenic purpura”为主题词检索PubMed数据库，检索时限为建库至2022年12月31日，纳入临床资料较为齐全的氯吡格雷致TTP病例。排除综述类、临床资料不全、重复发表以及非中文和英文语言的文献。逐篇阅读检索文献，最终通过筛选获得服用氯吡格雷后发生TTP的病例报道文献11篇，计12例，结合本例病人共13例，对13例病人的ADR发生时间，临床表现，治疗转归等进行汇总统计，见表2。

表2 13例氯吡格雷诱发TTP病人的临床资料

2.1 一般资料 13例病人中男性9例，女性4例，年龄（62.1±16.3）岁（1例年龄不明除外），用药原因1例急性脑梗死，1例颈内动脉阻塞，其余都与冠脉造影和（或）支架植入有关，用法用量为术后75 mg，每天1次口服，其中4例术前给予负荷剂量。ADR发生时间1例21 d，1例60 d，其余均在用药后2～14 d。

2.2 ADR的表现 3例病人出现发热，5例出现精神症状改变，2例出现黄疸，3例出现瘀斑，有2例明确描述无瘀斑，尿色出现改变3例，还有3例以急性心梗发作为表现。实验室检查方面，各个病例不统一，以病例中出现的检查及阳性情况表示，血小板下降13/13例（其中10例谷值低于20×109/L），破碎红细胞 12/12例，Hb下降12/12例（均为轻中度下降），LDH升高11/11例，总胆红素或间接胆红素升高8/9例，肌酐6/8例出现升高，5例检测网织红细胞中4例升高，6例检测Coombs试验均为阴性，6例监测凝血功能均基本正常，2例检测血管性血友病因子裂解酶（ADAMTS13）活性，其中1例降低。

2.3 干预和转归 出现TTP后13例病人均立即停用氯吡格雷，9例给予血浆置换，这9例中有4例联用糖皮质激素，1例效果不佳后改用利妥珠单抗；其余4例补充血浆、血小板（2例联用糖皮质激素），经治疗后11例病人得到好转，除1例对血浆置换反应不佳恢复较时间较长其余10例均在14 d内好转（症状体征正常，血小板恢复正常）；2例预后不佳，均为未行血浆置换病人。

3 讨论

3.1 氯吡格雷致TTP发生的一般情况 第一代噻吩并吡啶类抗血小板药物噻氯匹定因会引起TTP而导致严重的后果，临床使用日渐减少，氯吡格雷在最初的2万例临床试验中未监测到TTP的发生［22］，但在随后更广泛的临床应用中，不时有氯吡格雷诱发TTP的病例报道，截至2011年，在美国FDA备案的药源性TTP，最多的是氯吡格雷［25］，有数据统计其发生率为1/26 000～1/8 500［24］，但其发生机制与噻氯匹定不完全一样［26］，其临床表现和治疗也不尽相同，对其的早期识别和治疗尤为重要。本文中13例病人中男性占69.23%（9/13），年龄以中老年人为主，与TTP发病率女性与男性之比约为2∶1，高峰发病年龄为30～50岁不相同［27］，这可能主要与氯吡格雷主要使用人群有关，11/13病例都是发生在冠脉造影和或支架植入后。发生时间均多发生在用药后2周内（11/13），2例发生在2周外的病例，其症状相对较轻且不典型，也有可能与未及时发现有关。这提示我们在使用氯吡格雷前两周时，尤其合并其他诱发TTP潜在因素［28］时应重点监测。未发现ADR的发生和是否使用负荷剂量有关。

3.2 氯吡格雷致TTP的特征表现 TTP的典型临床表现有血小板减少、MAHA、神经精神症状、发热和肾损害等，本研究中13例病人的临床症状以精神症状最为常见，其次为出血、黄疸、发热等，其临床表现无特异性。实验室检查各病例检查不尽相同，以血小板下降、外周涂片见破碎红细胞、轻中度贫血、乳酸脱氢酶升高最常见。多数TTP发病急骤，血小板急剧下降，84.6%的病人血小板计数最低下降至20×109/L以下，但也有少数病例发病隐匿，症状体征及相关检查不典型时应特别注意［28］。LDH是一种糖酵解酶，当血细胞或组织细胞破坏时，可将释放入血，其敏感性较高，其升高反映TTP病人的严重程度，治疗有效后迅速回落，而且其水平可作为预后的独立预测因子，因此检测LDH有利于早期诊断、评估病情及预后［29-30］，但需注意的是其特异性不高，注意鉴别［31］。同时TTP是一个多系统累及的疾病，需要对病人的心、脑、肾等重要脏器进行系统的检查，评估病人脏器的病变程度，动态监测治疗后脏器功能的恢复情况。

虽然ADAMTS13活性缺乏（＜10%）被纳入TTP的临床诊断标准［27］，但随着研究的深入，发现血液中ADAMTS13活性测定仅是诊断TTP的重要辅助指标，并不是唯一标准，氯吡格雷诱发的TTP并不是全部降低，提示其机制可能不一致，仅有少数病例（0～22%）报道氯吡格雷相关性TTP有ADAMTS13活性缺乏的报道，所以即使其活性在正常范围内也不能完全排除TTP的可能［32］。Bendapudi等［33］提出的PLASMIC评分有助于对ADAMTS13活性检测不方便获得或无ADAMTS13缺陷病人的TTP风险进行评估，殷杰等［34］对24例中国TTP病人进行PLASMIC评分评估，积分为高度风险者诊断TTP的敏感性为87.5%，特异性为97.6%，能有效地帮助临床对TTP病人早期诊断，对于高危及中危组病人，应立即启动对应的治疗［29］。

3.3 氯吡格雷致TTP的治疗 血浆置换（TPE）联合糖皮质激素治疗是TTP的标准治疗方法，可明显提高生存率［35］，利妥昔单抗治疗则是继TPE后TTP治疗管理的第二大突破［36］，本研究中有1例病人使用血浆置换后效果不佳改用利妥昔单抗后好转，而2例预后不佳病人均为未能及时给予血浆置换治疗。同时需要指出的虽然有2例病人仅靠补充血浆和血小板后好转，但TTP高度疑似者尚未进行血浆置换的病人输注血小板需十分谨慎，因其可能会增加微血栓形成和器官损伤，仅血浆置换后出现危及生命的重要器官出血时方可考虑进行血小板输注［，37］。治疗有效的病人通常在两周内好转恢复。恢复后如何继续抗血小板治疗多数病例未提及，仅有1例使用替格瑞洛替代且未见不良反应，可作为参考，也可以根据治疗指南推荐使用双嘧达莫或阿司匹林替代［38］。

3.4 本研究的局限和不足 本研究的局限性主要包括样本量偏小、来源不一，不同来源的病例存在一些临床观察及实验室指标数据不统一，可能存在观察和报告的偏差，因而研究结果与结论可能不具有普遍适用性，而且国内的报道不多，国外的近年数据少。但本研究数据有助于提高临床对氯吡格雷诱发TTP的认识，避免不合理的治疗，而这可能导致截然不同的预后，尤其是在国内关注不多的情况下可能显得更为重要。

4 总结

综上所述，氯吡格雷诱发TTP非常罕见，但后果较为严重，多发生在用药后2周内，其临床表现特异性大，实验室检查以血小板下降，破碎红细胞，轻中度贫血以及乳酸脱氢酶升高最常见，同时应及时行肝肾功能、凝血功能、ADAMTS13活性等检查协助诊断，可用PLASMIC评分来进行风险评估，明确诊断或中高风险病人及早行血浆置换联合糖皮质激素治疗，谨慎对待输注血小板，以免造成更大的损伤。