红细胞分布宽度、白蛋白、血小板/淋巴细胞比值及癌胚抗原在低癌胚抗原结直肠癌筛查中的预测价值

戴龙飞，任之尧，王旭，李霆，陈博，杨文奇

作者单位：安徽医科大学第一附属医院胃肠外科，安徽 合肥230032

结直肠癌（CRC）是癌症中常见的一种，在全球发病率排名第三，病死率排名第二［1］。由于大部分结直肠癌病人早期无明显症状，被发现时往往已处于晚期。因此结直肠癌的早期筛选至关重要，其是降低病人死亡率的最有效方法［2］。目前，癌胚抗原（CEA）、结肠镜及粪便潜血试验是结直肠癌病人主要的初筛方法［3］。但是，由于结肠镜检查的有创性及费用昂贵，其并不适用于常规体检人群［4］。而粪便潜血试验只有在结肠镜检查结果呈阳性时才有效［5］。所以，体检中心常以CEA水平作为结直肠癌的初筛指标。然而，并非所有结直肠癌病人都表现为高CEA水平（CEA≥5 μg/L），这无疑增加了体检的假阴性率。所以，在低CEA水平（CEA＜5 μg/L）的结直肠癌病人中寻找一种更敏感和更具成本效益的筛查标志物至关重要。

早有研究表明，炎症与癌症的发生和发展密切相关［6］。慢性炎症可促进人体表观遗传畸变，而这些变化可能是液体活检中癌症早期筛查的潜在标志物［7］。Shi等［8］研究发现，红细胞分布宽度（RDW）可用于结直肠癌的诊断，其具有较高的敏感性及特异性。Sun等［9］证实了结直肠癌病人的白蛋白（ALB）水平与正常人相比明显降低，其可作为结直肠癌早期筛查的有效指标。Stojkovic等［10］认为，血小板与淋巴细胞比率（PLR）可能是结直肠癌早期筛查的潜在标志物。上述结果表明，RDW、ALB及PLR可能是结直肠癌早期筛查的有效的指标。然而，CEA、RDW、ALB及PLR在结直肠癌中的联合作用尚不十分清楚。

本研究探讨了CEA、RDW、ALB及PLR在结直肠癌早期筛查中的潜在作用，为低CEA水平结直肠癌病人找寻早期筛查的有效标志物，以避免在常规体检中结直肠癌被漏诊。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2017年7月至2020年10月在安徽医科大学第一附属医院胃肠外科接受手术治疗的300例低CEA水平结直肠癌病人作为观察组，其中男198例，女102例，年龄（60.99±12.14）岁。纳入标准：（1）术前7 d内接受血常规、生化和消化道肿瘤五项检查；（2）术前7 d内行胸腹盆腔CT平扫+增强、盆腔MRI检查；（3）术后病理证实为结直肠癌（病理分期标准为美国癌症联合委员会第8版分期系统）。排除标准：（1）复发性结直肠癌或其他恶性肿瘤5年史；（2）术前放化疗；（3）其他胃肠道、炎症、血液学、肝胆、肺和心血管疾病；（4）1周内接受抗血小板聚集治疗、抗凝治疗、降脂治疗、非甾体类抗炎药治疗以及输血治疗。作为对照，我们收集了同期在安徽医科大学第一附属医院就诊的250例结直肠良性肿瘤病人［其中男162例，女88例，年龄（59.12±15.82）岁］及250例健康体检者的病历资料［其中男148例，女102例，年龄（58.89±16.16）岁］。低CEA水平结直肠癌、结直肠良性肿瘤及健康体检者在性别（χ2=3.16，P=0.206）及年龄（F=1.60，P=0.203）方面差异无统计学意义。病人或体检者对本研究知情同意。本研究已通过安徽医科大学第一附属医院伦理委员会审核同意（批号PJ 2021-13-29）。

1.2 方法 清晨采集空腹静脉血。采用化学发光免疫分析仪及配套试剂检测血清CEA、CA199、AFP、CA125浓度。采用全自动血液分析仪检测静脉血中的中性粒细胞绝对数（ANC）、淋巴细胞绝对数（ALC）、单核细胞绝对数（MONO）、红细胞分布宽度（RDW）、血小板计数（PLT）、血小板分布宽度（PDW）、血小板平均容积（MPV）、白蛋白浓度（ALB）、乳酸脱氢酶（LDH）、前白蛋白浓度（PA）。用ANC除以ALC计算NLR；用PLT除以ALC计算PLR；用单核细胞计数除以ALC计算MLR。

1.3 统计学方法 采用SPSS 25.0 统计软件进行统计分析。通过软件法（PASS 11.0软件）确定样本量；年龄采用单因素方差分析；性别采用χ2检验；两组血清指标差异以中位数（第25、75百分位数），即M（P25，P75）表示，采用非参数Mann-WhitneyU检验；最后使用多因素logistic回归分析，并绘制受试者操作特征（ROC）曲线，评价血清指标的诊断价值。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 低CEA水平结直肠癌组和非结直肠癌组血清指标比较 将低CEA水平结直肠癌组与非结直肠癌组的血清标志物进行非参数检验，发现两组RDW、PDW、MPV、ALB、PA、CA199、CEA、NLR、PLR、MLR差异有统计学意义。见表1。

表1 低CEA水平结直肠癌组和非结直肠癌组血清指标比较/M（P25，P75）

2.2 低CEA水平结直肠癌筛查标志物的多因素logistic回归分析 结果显示，RDW、ALB、CEA和PLR是结直肠癌的独立危险因素（P＜0.001）。其中，RDW、CEA、PLR值越高，ALB值越低，患结直肠癌的可能性越大。见表2。

表2 低CEA水平结直肠癌筛查标志物的多因素回归分析

2.3 低CEA水平的结直肠癌筛查标志物的ROC分析 将RDW、ALB、CEA、PLR和RDW+ALB+CEA+PLR联合进行ROC分析并绘制ROC曲线。发现RDW+ALB+CEA+PLR联合筛查结直肠癌的AUC值最高，为0.77。当RDW+ALB+CEA+PLR＞-0.37时，高度怀疑患有结直肠癌。见表3。

表3 低CEA水平的结直肠癌筛查标志物的ROC分析

3 讨论

结直肠癌病人的高病死率主要是由于缺乏早期筛查，因此提高结直肠癌的早期筛查至关重要。目前，血清CEA是体检过程中筛查CRC的主要方法，而肠镜及病理是确诊CRC的主要依据。当体检者CEA＞5 μg/L时，体检者被高度怀疑患有结直肠癌，需行肠镜进一步检查明确诊断。然而，并非所有的结直肠癌病人都表现出高CEA水平，低CEA水平（CEA＜5 μg/L）的结直肠癌病人往往被漏检。因此迫切需要寻找一种新的更敏感和更具成本效益筛查标志物。Song等［11］研究表明，炎症与癌症的发生发展密切相关，持续的炎症反应在癌症的发生、促进、恶变、侵袭和转移中起重要作用。因此，我们推测炎症标志物联合肿瘤标志物是低CEA水平结直肠癌病人的早期筛查的潜在标志物。

Stojkovic等［10］认为NRL、PLR和MPV是结直肠癌早期筛查的有效标志物。我们的研究结果与其一致。在我们的研究中，低CEA水平的结直肠癌组和非结直肠癌组NRL、PLR、MPV差异有统计学医院（P＜0.001）。其中PLR最明显，可作为结直肠癌的独立预测因子。而Shi等［8］提出RDW 对诊断 CRC 具有一定的价值，但单独使用时灵敏度较低，RDW 与CEA 相结合可提高诊断的准确性。在我们的研究中， RDW单独使用时灵敏度仅为59.5%，而与CEA、PLR及ALB联用时灵敏度则提高为63.4%。Fujii等［12］的研究结果表明，血清白蛋白和前白蛋白可评估人体营养状况，是预测结直肠癌病人恢复和生存的重要因素。在我们的研究中，ALB与PA在低CEA水平的结直肠癌组和非结直肠癌组差异有统计学意义（P＜0.001），多因素logistic回归分析的结果表明ALB可作为低CEA浓度的结直肠癌的独立预测因子，其与结直肠癌的高发病率显著相关。

目前发表的大多数研究都是独立研究炎症标志物或肿瘤标志物诊断结直肠癌。但是，目前尚没有人研究RDW、ALB、PLR、CEA联合对结直肠癌的筛查价值。据我们所知，这是首次结合RDW、ALB、PLR、CEA在低CEA水平结直肠癌中进行的研究。

在这项研究中，RDW+ALB+CEA+PLR联合筛查低CEA水平结直肠癌病人的临床价值最高。当RDW+ALB+PLR+CEA＞-0.37时，可以初步考虑体检病人为结直肠癌病人。旨在提升常规体检筛查结直肠癌的准确率，降低漏诊率。

本研究尚存在以下不足之处，由于该队列中结直肠癌病人数量有限，且所有样本均来自同一家医院（单中心），所以需要使用更多不同医院的更多样本进行进一步多中心研究验证。