血清二肽基肽酶4水平与冠状动脉支架内再狭窄的相关性分析

孙静，石丽媛，康美丽

作者单位：河北中石油中心医院心内一科，河北 廊坊065000

经皮冠状动脉介入（percutaneous coronary intervention， PCI）术是治疗冠状动脉粥样硬化性心脏病（coronary atherosclerotic heart disease， CAD）的重要方法，可明显降低CAD病人死亡率及心血管事件发生率，但部分CAD病人接受PCI术治疗后可发生冠状动脉支架内再狭窄（in-stent restenosis， ISR），影响CAD病人预后［1-2］。研究发现，PCI术后植入支架的血管发生管腔增生，最后形成ISR，且炎性反应、脂质沉积、氧化应激在这一病理过程中起重要作用［3-4］。二肽基肽酶4（dipeptidyl peptidase-4，DPP4）在CAD中呈高水平，与冠状动脉病变程度相关，DPP4有望成为评估CAD病人病情、预后的潜在指标［5］；王成钢等［6］研究发现，C反应蛋白（C-reactive protein，CRP）在发生ISR的CAD病人中水平较高，其可辅助预测CAD病人PCI术后是否发生ISR。但DPP4是否可预测CAD病人PCI术后ISR尚不可知。因此，本研究通过测定DPP4在行PCI术的CAD病人中的水平，旨在分析DPP4是否可作为预测CAD病人PCI术后ISR的辅助标志物。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2017年1月至2021年1月于河北中石油中心医院行PCI术的CAD病人220例为研究对象，对所有CAD病人术后随访2～12个月，并依据随访期间内冠状动脉造影（coronary angiography， CAG）的复查结果分为无ISR组（n=188）和ISR组（n=32）。ISR组：男18例，女14例；年龄范围为50～72岁，年龄（62.91±7.65）岁。无ISR组：男112例，女76例；年龄范围为50～72岁，年龄（61.53±7.27）岁。另外，收集两组CAD病人病变部位、吸烟、治疗用药情况、高血压、血管病变数目、糖尿病、植入支架类型/数量/直径/长度、CAD分类等情况。受试者对该研究知情同意，本研究符合《世界医学协会赫尔辛基宣言》相关要求。

纳入标准：（1）病人均符合《冠心病防治指南》［7］中CAD诊断标准；（2）病人经CAG检查显示冠状动脉狭窄程度＞75%；（3）病人均进行PCI术；（4）病人依从性好，可完成治疗及随访；（5）病人PCI术后2～12个月内行CAG检查，支架内或距支架边缘≤5 mm的管腔＞50%即判定为ISR［8］。

排除标准：（1）合并心肌炎、感染性疾病、心力衰竭、风湿性心脏病者；（2）合并重度贫血、肿瘤者；（3）合并肾功能不全、血液/免疫系统疾病者；（4）有冠状动脉旁路移植术史者；（5）合并肝胆疾病者。

对所有ISR病人术后随访2～12个月。

1.2 方法

1.2.1 样本收集 收集所有行PCI术CAD病人出院前1 d的清晨空腹外周血4～5 mL，静置28～30 min，4 600 r/min离心7 min（离心半径8 cm），分离血清，密封于-70 ℃冰箱。

1.2.2 酶联免疫吸附测定（ELISA）检测血清DPP4、CRP水平 使用人DPP4 ELISA试剂盒（美国Cygnus公司，kl-E058HU）、CRP ELISA试剂盒（上海广锐生物科技有限公司，R-397）配制一系列浓度的DPP4、CRP的标准品溶液，解冻血清，酶标仪（Molecular Devices公司，SpectraMax M3）检测DPP4、CRP标准品溶液、待测血清吸光度（检测波长λ=450 nm），绘制DPP4、CRP回归曲线，依据DPP4、CRP的回归方程，计算血清DPP4、CRP水平。

1.3 统计学方法 SPSS 25.0软件分析数据。符合正态分布的计量资料以描述，行t检验；利用受试者操作特征（receiver operating characteristic，ROC）曲线评估血清DPP4、CRP对CAD病人PCI术后发生ISR的预测价值；计数资料以“例”表示，行χ2检验；logistic回归分析CAD病人PCI术后发生ISR的影响因素。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 ISR组、无ISR组一般资料比较 与无ISR组相比，ISR组CAD病人支架直径减小（P＜0.05），支架长度延长（P＜0.05），年龄、男/女比、病变部位、吸烟占比、治疗用药情况、高血压占比、血管病变数目、糖尿病占比、植入支架类型、植入＞2个支架、CAD分类占比比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。见表1。

表1 经皮冠状动脉介入术的冠状动脉粥样硬化性心脏病220例一般资料比较

2.2 ISR组、无ISR组血清DPP4、CRP水平比较与无ISR组相比，ISR组CAD病人血清DPP4、CRP水平升高（P＜0.05）。见表2。

表2 经皮冠状动脉介入术的冠状动脉粥样硬化性心脏病220例血清DPP4、CRP水平比较/

表2 经皮冠状动脉介入术的冠状动脉粥样硬化性心脏病220例血清DPP4、CRP水平比较/

注：DPP4为二肽基肽酶4，CRP为C反应蛋白，ISR为冠状动脉支架内再狭窄。

CRP/（mg/L）12.78±4.26 18.54±6.18 6.57＜0.001组别无ISR组ISR组t值P值例数188 32 DPP4/（ng/L）8.05±2.68 13.45±4.48 9.40＜0.001

2.3 logistic回归分析CAD病人PCI术后发生ISR的影响因素 以CAD病人PCI术后是否发生ISR为因变量（不发生=0，发生=1），以支架直径、DPP4、支架长度、CRP为自变量，行logistic回归分析，结果显示，支架直径是CAD病人PCI术后发生ISR的保护因素（P＜0.05），支架长度、DPP4、CRP是CAD病人PCI术后发生ISR的危险因素（P＜0.05）。见表3。

表3 影响CAD病人PCI术后发生ISR的logistic回归分析

2.4 血清DPP4、CRP对CAD病人PCI术后发生ISR的预测价值 ROC曲线分析显示，血清DPP4预测CAD病人PCI术后发生ISR的曲线下面积（area under curve， AUC）为0.87，95%CI：（0.80，0.95），截断值为11.89 ng/L，约登指数为0.707，其灵敏度、特异度分别为81.3%、89.4%；血清CRP预测CAD病人PCI术后发生ISR的AUC为0.70，95%CI：（0.60，0.80），截断值为15.37 mg/L，约登指数为0.29，其灵敏度、特异度分别为75.0%、54.7%；且血清DPP4预测价值高于血清CRP（Z=2.79，P=0.005）。

3 讨论

近年来，CAD发生率逐渐上升，极其威胁人类健康［9-10］。PCI术创伤小，已被广泛用于CAD病人的治疗，但行PCI术的CAD病人可发生ISR，引发心血管事件，影响治疗效果［11-12］。CAG复查是判断PCI术后是否发生ISR的金标准，但其检查费用较高，操作复杂，在临床筛查方面受到很大限制，因此，临床急需一种价格低廉、创伤小的方法对CAD病人进行初筛，然后对潜在发生ISR的病人进一步行CAG检查［6］。

DPP4可参与信号传导，调控脂质代谢，介导氧化应激，调节免疫反应，影响炎症反应，与肥胖、动脉粥样硬化（atherosclerosis， AS）、CAD病理变化密切相关［13-14］。研究［15］发现，DPP4在糖尿病中水平升高，与颈动脉内中膜厚度呈正相关，DPP4可评估糖尿病病人AS程度；此外，陆琦等［16］研究发现，随冠状动脉病变程度加重，CAD病人血清DPP4水平逐渐升高，DPP4具有评估CAD严重程度的潜在价值。本文中ISR组CAD病人血清DPP4水平高于无ISR组，提示DPP4可能与CAD病人PCI术后发生ISR的过程相关，推测DPP4可能通过影响氧化应激水平，促进炎症反应，加快AS进程，促进血管管腔增生，进而在CAD病人PCI术后发生ISR的过程中起促进作用。此外，本研究发现，血清DPP4预测CAD病人PCI术后发生ISR的AUC为0.87，当血清DPP4水平＞11.89 ng/L时，CAD病人PCI术后发生ISR的风险较大，提示血清DPP4可能对CAD病人PCI术后是否发生ISR有较高的预测价值，对临床防治ISR有一定指导意义。

CRP是最具代表性的一种炎性因子，其可活化单核巨噬细胞，促进ISR发生［17-18］。研究发现，冠状AS越严重，CAD病人血清CRP水平越高，CRP有望成为评估CAD病人冠状AS程度的辅助指标［19］；另外，王成钢等［6］利用随访时血清CRP水平预测CAD病人PCI术后发生ISR的AUC为0.86，表明随访时的血清CRP水平具有预测CAD病人PCI术后发生ISR的潜在价值。因为纳入的随访病人血样未能完全收集，故本文利用CAD病人出院前1 d的血清CRP水平预测CAD病人PCI术后发生ISR的价值，结果显示，CRP预测CAD病人PCI术后发生ISR的AUC为0.70，低于DPP4预测CAD病人PCI术后发生ISR的价值，表明CAD病人出院前1 d的血清CRP水平预测价值有限，CRP不宜单独作为预测CAD病人PCI术后发生ISR的标志物。

此外，梁婧等［20］研究发现，支架直径、支架长度均是影响CAD病人PCI术后发生ISR的影响因素。本研究显示，支架直径、DPP4、支架长度、CRP均与CAD病人PCI术后发生ISR密切相关，且支架直径、DPP4、支架长度、CRP是CAD病人PCI术后发生ISR的影响因素，与梁婧等［20］部分研究结果相符，提示血清DPP4、CRP水平升高，支架长度越长，支架直径越小，CAD病人PCI术后发生ISR的概率较高，检测血清DPP4、CRP水平等有助于临床预防CAD病人PCI术后发生ISR，分析可能原因，植入体内的支架越长，其对血管内皮损伤越严重，血小板被激活，易形成血栓，堵塞血管，且支架直径较小时，脂质沉积于支架，造成血管堵塞，易引起ISR；而高水平DPP4、CRP通过促进炎症反应，促使血管内膜增厚，加速ISR过程。

综上，行PCI术后发生ISR的CAD病人血清DPP4水平较高，检测血清DPP4水平有助于临床判定CAD病人PCI术后是否发生ISR。但由于研究时间、样本收集限制，本研究以CAD病人出院前1d的血清DPP4水平探究其对PCI术后发生ISR的预测价值，后期将收集CAD病人随访时的血样，并对血清DPP4与CAD病人PCI术后发生ISR的关系进行前瞻性研究。