多发性的结膜恶性黑色素瘤1例

王钱凤 姚贤凤

【关键词】结膜恶行肿瘤；黑色素瘤；病例分析

中图分类号：R777.3 文献标识码：B 文章编号：1004-4949（2023）16-0178-03

恶性黑色素瘤（malignant melanoma）是来源于黑色素细胞的一种高度恶性的肿瘤，其中结膜恶性黑色素瘤是一种罕见的单侧性恶性肿瘤，尤其结膜表面光滑、结节孤立者更为罕见[1]。结膜黑色素瘤有恶行程度大、易转移等特点，临床应对该疾病予以重视。本文报道多发性结膜黑色素瘤1例，通过临床案例分析了解多发性结膜黑色素瘤的相关病理学特征及临床特点，以期提高患者的早期就诊意识及预后生存。

1 临床资料

患者，女，65岁，因右眼梗涩1+周就诊。眼科常规检查：VOD 0.5，VOS 1.0。双眼眼睑无肿胀，右上睑颞侧睑结膜粘连，上睑鼻侧睑结膜可见直径约4 mm暗红色球样肿物，结膜稍充血，结膜囊少许白色分泌物，1点位角结膜缘见大小约0.6 cm×0.4 cm浅褐色局限隆起新生物，表面呈结节状生长，其内可见新生血管长入。鼻侧周边球结膜水肿：左眼结膜无充血，结膜囊无分泌物，双眼角膜透明，前房深浅可，房水清亮，Tyndall（-），虹膜纹理清晰，瞳孔圆，直径约3 mm，对光反射灵敏，晶状体混浊，玻璃体混浊，双眼底视盘边清色淡红，视网膜平伏，血管走行可，左眼后极部视网膜散在点状黄白色灶。双眼球各方向运动正常。眼压右眼为12 mmHg、左眼为13 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）。KPS 80分，全身表浅淋巴结未触及肿大。辅助检查：电脑验光右眼+2.75DS/-0.75DC×97，左眼+2.50DS/-1.75DC×92。眼前段照相：右眼上睑颞侧睑结膜及鼻侧球结膜可见肿物，见封三（插图页）图5。扫描激光眼底检查：双眼视盘界清色可，视网膜平伏，左眼后极部散在点状黄白色灶。角膜厚度检查：右眼507 μm，左眼513 μm。角膜内皮镜检查：右眼2739 cells/mm，左眼2946 cells/mm。角膜光学相干断层成相（OCT）：右眼鼻侧周边角膜表面见高反射灶，左眼角膜各层结构正常。黄斑OCT：双眼黄斑形态可。血管OCT：双眼未见新生血管信号。视盘OCT：双眼盘周RNFL厚度及杯盘比正常。泪液分泌功能测定：右眼3 mm/5 min，左眼5 mm/5 min。泪膜破裂时间检测：双眼5 s。角膜荧光素染色检查：双眼阴性。胸部+全腹部CT检查、头颅+眼脏MRI（平扫+增强打描）未见明显异常；双侧眼睑未见明确占位表现。在麻醉下行右眼黑色素瘤摘除术后，组织病理示：第一次送检组织（结膜肿物）恶性黑色素瘤。结膜肿物组织标本，采用10%甲醛溶液常规固定包埋，切片，苏木精-伊红染色，光学显微镜下观察，免疫组化结果显示：HNB45（+），Ki6740%，Melan-A（+），S-100（+），SOX10（+）。第二次送检组织病检：眼睑新生物经组织深切，见少量恶性黑色素瘤；眼睑新生物纤维组织见炎性细胞浸润，未见肿瘤细胞。

2 讨论

黑色素瘤是一种恶性程度较大、易复发、易转移的肿瘤，常单侧发病，其是由黑色素细胞异常增殖而形成，结膜恶性黑色素瘤多起源于结膜原发性获得性黑病变和结膜色素痣的恶变，约占50%～75%[1]。本病例中的黑色素瘤是发生在上睑结膜结节状黑色素瘤和球结膜扩散性黑色素瘤，裂隙灯显微镜下可观察到结膜组织有3处病变。结膜黑色素瘤可发生于结膜任何部位，结膜是连续眼睑与眼球的薄层透明组织，覆盖在角膜周围的前半部为球结膜，并排列在眼睑的后表面为睑结膜，在上、下穹隆处形成皱襞。浅表扩散性黑色素瘤的特征是放射状生长期，随后侵入真皮层，与之相反，由于结节性黑色素瘤的特征是早期垂直，其生长快速，浅表扩散性黑色素瘤是结节性黑色素瘤的3倍[2]，因其恶行程度高且术后易复发，目前尚无有效根治结膜黑色素瘤的药物，因此寻找出新型靶向治疗药物尤为重要。本文从恶行黑色素瘤的诊断、流行病学、治疗及预后4个方面进行阐述，以提高对该疾病的认识。

2.1 诊断 结膜恶性黑色素瘤的诊断以组织病理学检查为主，黑色素瘤在免疫组织化学检查中S-100、HMB-45、Melan-A，三者同时检测其黑色素瘤的正阳性结果率几乎为100%[3]。裂隙灯显微镜和眼底检查能初步判断该疾病，一般良性色素痣表现为外表光滑，颜色均匀，无破溃及出血、生长周期较长。而恶性黑色素瘤为黑色结节，颜色不均，边界不规则，富新生血管，易出血，生长较快，短期内形成外突形肿块并破溃。结膜黑色素瘤通常表现为无症状的隆起的色素斑塊、斑疹或肿瘤，随着体积的增大会出现眼部梗涩等不适，甚至长出眼外，遮挡视力。浸润性恶性黑色素瘤是不典型肿瘤细胞侵犯了结膜的固有层，肿瘤的厚度从上皮表面一直测量到固有质内肿瘤的最深处，其预后差[4]。一项研究[5]对结膜黑色素瘤标本中采用二部法免疫组化检测中发现，p53、MDM2中均有较高的正向反应，发现正反应表达增高时肿瘤恶性程度越高，因此预后较差。球结膜黑色素瘤是最常见的。由于结膜组织固有质富含有血管和淋巴管，侵袭这一上皮下区域的恶性肿瘤有可能发生局部和全身转移。结膜黑素瘤可在眼表面局部生长和扩散，包括角膜，也可直接扩散到眼球或眼眶、鼻泪管系统和鼻窦，常通过淋巴和血行转移至肺、脑、肝、皮肤和胃肠等部位。该病在初期查体时，局部及同侧淋巴结检查尤为重要，相关文献证明[6]，前哨淋巴结活检（SLN）能早期筛查微小转移，前哨淋巴结是第一个接受肿瘤区域引流的淋巴结。若前哨淋巴结中没有癌细胞，癌细胞就不太可能侵入淋巴系统并转移到身体的其他部位。目前有两种方法用于识别和移除前哨淋巴结，第一种方法是使用蓝色染料注入，另一种使用放射性物质和伽马计数器。这两种方法经常结合起来使用，联合SLN活检及SLN的病理评估，对免疫组织化学的“增强”病理评估的广泛实施。例如将T2～T4期原发性黑色素瘤患者的SLN活检要求纳入AJCC分期；此外，在较小的程度上，新的成像技术提高了对临床隐匿性转移性疾病的检出，从而定义了更同质的患者群体，并实现了更准确的分期[7]。

2.2 流行病学 结膜恶性黑色素瘤是一种相对罕见的肿瘤，然而其发病率在逐年增长，相关流行病学研究表明[4]，黑色素瘤发病率为脉络膜的1/40，皮肤黑色素瘤的发病率是其500倍，眼部恶性黑色素瘤以脉络膜最为常见约占80%，其次是虹膜、睫状体、结膜、眼眶继发性肿瘤。病理分型：黑色素瘤病理分型中梭型细胞最常见约占70%，其中A型梭型细胞占比最大[3]。结膜黑色素瘤的发病率还和地域维度的降低关系密切，这意味着紫外线照射在其发展中有重要作用。且白种人患病率高于其他人种，发病率随着年龄的增长而增加，发病年龄主要为55～65岁。

2.3 治疗 目前手术切除是结膜黑色素瘤首选治疗方案，肿瘤组织在生长速度较快，恶行程度大，手术切除肿瘤组织可降低癌细胞对周围眼组织的侵染，联合辅助治疗有效降低其复发及转移的风险。手术切除需要切除肿瘤及周围无瘤组织4～5 mm，在术中避免直接接触肿瘤，可减少术中传播。在广泛和多灶性肿瘤患者中，联合冷冻治疗降低了结节性肿瘤手术切除后的局部复发风险。冷冻疗法应用于切除肿瘤区域的边缘，或者是基底部。当肿瘤累及角膜缘时，若肿瘤累及角膜、巩膜缘时，行角膜缘浅层、板层切除。若眼睑结膜广泛受累，肿瘤侵犯到球内或眼眶，常规手术难以切除时，采用包括部分眼睑、睑板、结膜及眼球在内的眶内容物剜除术，切除应于冷冻治疗、放射疗法、丝裂霉素C进行局部化疗或用干扰素等辅助治疗相结合。据研究发现[7]，晚期黑色素瘤在保守治疗方面取得突破性的进展，可有效改善该期患者的预后，目前两大类新型全身药物疗法目前在临床广泛使用：①免疫疗法：例如，针对细胞毒性T淋巴细胞抗原4的检查点抑制剂[CTLA-4]和/或程序性死亡1[PD-1]，可增强自然宿主抗肿瘤免疫反应；②分子靶向治疗：例如，B-Raf原癌基因，丝氨酸/苏氨酸激酶[BRAF]抑制剂单独或与丝裂原激活蛋白激酶激酶[MEK]抑制剂，可联合用于大约40%～50%的BRAF v600突变黑色素瘤患者。此外，新药物的辅助治疗已经显示出令人印象深刻的能力，以改善切除的Ⅲ期黑色素瘤患者的临床结果。这种相对罕见的肿瘤在疾病复发后，应在专门的眼肿瘤中心接受治疗，以降低进一步复发率。在一项动物模型实验中发现[8]，维生素D中具有抑制恶性肿瘤生长、侵袭和转移的作用，维生素D缺乏和血清低水平与多种恶性肿瘤的发病率增加和死亡率增加有关。相关研究报道显示[9]，帕博利珠单抗治疗转移性黑色素瘤具有控制其转移及复发的效果。在一项随机双盲3期临床实验中显示[10]，帕博利珠单抗作为Ⅲ期黑色素瘤的辅助治疗及已切除的Ⅲ期黑色素瘤的治疗，均有显著延长存期、减少复发率的优势。帕博利珠单抗作用机制类似PD-1作用，是一种单克隆IgG4类抗体，其主要作用是很大程度上增加T细胞识别恶行肿瘤细胞的能力，从而增强人体免疫应答能力，从而达到抑制癌细胞的目的，在肿瘤细胞的应答反应进程有抑制作用的系统性死亡受体-1（programmed cell death receptor-1，PD-1）在人体免疫球蛋白活化CD4+，CD8+T细胞、自然杀伤（NK）细胞可发现。肿瘤相关性T细胞受体与组织相容性肽结合活化T细胞是抑制癌细胞的主要途径，程序性死亡配体（PD-L1）和免疫细胞中的PD-1均其广泛存在于细胞、相关抗原呈递细胞中及血液中，两者共同结合产生反应，可显著扼制T细胞识别杀伤能力。受体与配体结合后可使去磷酸酶减少，从而导致T细胞增殖活化抑制、代谢减弱甚至停止活化。但帕博利珠单抗的免疫相关的不良反应较常见，多数患者的症状较轻并且可逆，仍有少部分严重不良反应，如免疫性心肌病、免疫性肝炎等等。有报道显示[11]，部分患者使用免疫检查点抑制剂发生严重心肌炎，提示在使用该类药物时需密切关注患者的心肌状况。

2.4 预后 结膜恶性黑色素瘤的死亡率约为30%。预后因素包括临床特征，其中肿瘤部位和范围最为重要。肿瘤多灶性、侵犯眼眶、复发性、累及角膜、结膜基质层、睑缘及睑穹隆结膜的患者生存预后较差。结膜黑色素瘤的发病率正在增加，其发生率与人种、紫外线照射导、遗传等密切相关。近年来在结膜黑色素瘤的诊断、治疗和预后方面取得了很大的进展。通过给予辅助治疗，局部肿瘤控制得到了显著改善。然而，局部治疗的改善并不能保证生存率的提高，对于转移性疾病患者，新的治疗选择是必要的。

关于结膜黑色素瘤发生发展的分子变化的新知识为改进和新型靶向治疗药物提供了新的视野。鉴于皮肤和结膜黑色素瘤之间的基因相似性，未来的治疗方法可能应用于结膜皮肤黑色素瘤的治疗，特别是使用生物疗法。這无疑将推动转移性肿瘤患者全身治疗的进步。

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編辑 扶田