益气通脉方联合阿托伐他汀治疗缺血性中风恢复期气虚血瘀型合并颈动脉粥样硬化斑块*

庞伯通,南淞华,陈芳芳,葛文静,崔应麟

(1.河南中医药大学第二临床医学院,郑州 450000;2.河南省中医院名医堂,郑州 450002)

脑梗死又名缺血性中风[1],是一种常见的脑血管疾病,具有极高的致残率[2],且发生率逐年上升[3]。其中大动脉粥样硬化性脑梗死是最常见的类型。动脉粥样硬化(atherosclerosis,AS)既是脑血管疾病的重要病理基础,又是影响预后的重要危险因素,需要引起足够的重视。目前针对动脉粥样硬化的治疗,内科主要以他汀类药物为主,以达降脂稳斑的功效[4],但需长期服药,并会产生肌毒性、糖尿病以及出血性风险等一系列副作用[5-6],且停药后易复发。外科治疗主要针对斑块较大且出现严重管腔狭窄的患者,临床治愈率较高,但存在血管损伤的风险[7-9]。中医药从整体调节人体内环境,具有疗效稳定、不良反应小的优势,在防治疾病方面具有良好的应用前景,越来越受到医学界的重视和认可。

益气通脉方是第二届全国名中医崔应麟教授根据30余年临床经验拟定的验方。崔教授认为本病以气血亏虚型最为多见,故在治疗上以益气活血法为主。既往研究表明,该法能有效促进血管新生及神经功能恢复[10]。前期相关动物实验表明,本方可明显修复缺血大鼠的神经功能缺损[11]。临床试验表明,在常规治疗的同时联用本方有助于减轻缺血性中风急性期患者临床症状和神经功能缺损,提高疗效和日常生活能力,且安全可靠[12]。但它是否对脂质代谢有调节作用及其作用机制尚不明确。

近年发现的肿瘤坏死因子相关蛋白家族,目前由15个成员组成,即CTRP1-15,每一个都与脂联素(adiponectin,APN),具有相同的结构和功能[13-14]。其中的补体C1q/肿瘤坏死因子相关蛋白5(CTRP5)在糖脂代谢和心脑血管疾病中的作用越来越受到重视,作为糖代谢和胰岛素敏感性的负调节因子,可通过低密度脂蛋白的氧化与转运促进AS[15]。为临床评价药物干预AS时,提供新的评价指标。故本研究探讨益气通脉方联合阿托伐他汀对缺血性中风恢复期气虚血瘀型合并颈动脉粥样硬化斑块的临床疗效,现报道如下。

1 资料与方法

1.1临床资料 选取2020年10月—2021年12月于河南省中医院脑病科、老年病科及急诊科住院的气虚血瘀型大动脉粥样硬化性脑梗死患者。

诊断标准:①参照《中国各类主要脑血管病诊断要点 2019》[16]和《超声医学》[17]中脑梗死、颈动脉粥样硬化斑块相关诊断标准。②中医辨证分型参照《中风病诊断与疗效评定标准(试行)》中关于气虚血瘀证,主症:半身不遂、口舌歪斜、言语謇涩或不语、偏身麻木,次症:面色晄白,气短乏力,自汗出,舌质暗淡,舌苔白腻或有齿痕,脉沉细且弱;并处于恢复期。

纳入标准:①符合上述中西医诊断标准,并经头颅CT或磁共振成像(MRI)证实有脑梗死,且病情稳定无明显急性病变;②颈动脉彩超检查提示粥样斑块形成,内膜中层增厚>1.1 mm,管腔狭窄范围在30%～70%;③年龄35～80岁,男女不限;④意识清楚,生命体征平稳,积极配合各项检测和坚持服药;⑤病程>2周～≤6个月;⑥患者和家属对治疗知情同意。

排除标准:①各种原因导致脑出血;②治疗过程中出现严重的心律失常、心房颤动、心力衰竭;③治疗过程中出现严重的肝肾功能损害;④糖尿病、高血压病经治疗难以控制者;⑤有出血倾向或消化道出血者,或严重感染和肿瘤者;⑥有溶栓指征者及血管内治疗等指征者,或治疗过程中病情突然加重者。

剔除、脱落标准:①研究中出现变态反应或其他不适,经判断不适合继续服用研究药物;②未严格遵医嘱服药者;③本人要求退出试验或主动放弃治疗者;④不明原因失访。

共入选患者85例,采用随机数字表法分为治疗组43例,对照组42例。对照组男28例,女14例;平均年龄(55.9±11.9)岁;合并高脂血症25例,糖尿病15例,高脂血症17例;治疗组男26例,女17例;平均年龄(55.7±11.7)岁;合并高血压22例,糖尿病12例,高脂血症18例;两组患者基线资料比较,差异无统计学意义(P>0.05),具有可比性,见表1。本研究经河南省中医院伦理委员会批准(KYLL20200712016)。

表1 两组患者基线资料比较

1.2治疗方法 两组患者均进行西医内科常规基础治疗和康复治疗,常规治疗包括:控制血压、血糖,调脂稳固斑块,抗血小板聚集,抗凝治疗,营养神经及其他对症治疗措施。药物选择:抗血小板口服阿司匹林肠溶片(商品名:拜阿司匹林,拜耳医药保健有限公司,规格:每片100 mg),每次100 mg,qd;调脂稳斑药物,口服阿托伐他汀钙片(商品名:立普妥,辉瑞制药有限公司,规格:每片20 mg),每次20 mg,qd。康复治疗包括对患者进行肢体功能训练、言语训练、日常生活训练等。治疗组患者在常规治疗的基础上增加益气通脉方,药物组成:人参、三七、丹参、土元、水蛭、大黄,按照1：1：3：2：1：0.6的比例,研磨过160目筛,装入胶囊,每粒0.5 g,每次4粒,tid,每餐后温水送服(方内诸药由河南省中医院中草药房提供),两组均治疗12周。

1.3指标检测

1.3.1血清指标 患者于治疗前后采清晨空腹血,血脂四项利用我院全自动生化分析仪(BECKMAN COULTER型号AU5800)测定,试剂由上海申能生物技术有限公司提供,血清CTRP5、APN检测采用,酶联免疫吸附测定(ELISA)法检测,具体操作由河南省中医院中心实验室完成。

1.3.2颈动脉彩超指标 分别于治疗前后,采用我院PHILIPS(ELITE型)彩色超声诊断仪,检测患者颈部斑块水平,设置探头参数:7.5～10 mHz,并将探头置于患者胸锁乳突肌处,检测并记录斑块面积、颈总动脉内膜中膜厚度(IMT)①IMT(mm):测定颈动脉最大斑块位置,在同侧的颈总动脉分叉处近心端1 cm处测量;②最大斑块面积(mm2):测定其长度与厚度,计算斑块面积。

1.3.3不良反应发生率 治疗前后检查血常规、尿常规、大便常规、肝肾功能,计算恶心呕吐、腹泻、腹痛、丙氨酸氨基转移酶升高、血小板减少发生率[20]。

1.4疗效评价 根据《中风病诊断与疗效评定标准(试行)》[18]进行。① 用中风病计分方法评定气虚血瘀证[18],其中主症包括半身不遂、口舌歪斜、言语謇涩或不语、偏身麻木,按病情严重程度分别记 0、2、4、6 分,次症包括面色晄白、气短乏力、自汗出、舌质暗淡、舌苔白腻或有齿痕,脉沉细且弱,按病情严重程度分别记 0、1、2、3 分,总分为主症、次症之和,评分下降,意为症状减轻;②采用 NIHSS 评分表[19],范围为0～42分,分数越高,神经受损程度越重;③Barthel评分表是对日常生活能力评分。满分为100分,评分提升,认为生活能力提高。基本痊愈,治疗后中医证候评分降低≥80%;明显好转,治疗后中医证候评分降低55%～<80%;好转,治疗后中医证候评分降低 35%～<55%;略有好转,治疗后中医证候评分降低11%～<35%;无效,治疗后中医证候评分降低<11%或升高。总有效率(%)=[(基本恢复例数+显著进步例数+进步例数)/总例数]×100%。

2 结果

2.1治疗前后两组患者有效率比较 在治疗期间,对照组有1例未严格按医嘱服药,有1例失访;治疗组有2例未严格遵守医嘱服药,1例因个人原因退出试验。最终,2组分别纳入患者40例。治疗组总有效率高于对照组,差异有统计学意义(P<0.05),见表2。

表2 两组患者临床疗效比较

2.2中医证候评分比较 两组患者治疗后证候评分较前降低,且治疗组评分低于对照组,差异有统计学意义(P<0.05),见表3。

表3 两组患者治疗前后中医证候积分比较

2.3治疗前后NIHSS量表、Barthel量表评分比较 两组患者治疗后NIHSS评分较前均降低,且治疗组评分低于对照组(P<0.05)。两组患者治疗后Barthel评分较前升高,且治疗组评分高于对照组(P<0.05),见表4。

表4 两组患者治疗前后NIHSS量表和Barthel量表评分

2.4颈部彩超结果分析 两组IMT、最大斑块面积分析结果见表5。 治疗后两组患者IMT较前减小(P<0.05),且组间比较,治疗组方案更优(P<0.05);两组患者最大斑块面积较前减小(P<0.05),且组间比较治疗组方案更优(P<0.05)。

表5 两组患者治疗前后IMT和最大斑块面积

2.5血脂四项、CTRP5及APN含量分析

2.5.1血脂四项分析 治疗后两组患者血脂四项较前均有改善(P<0.05),且组间比较治疗组方案更优(P<0.05),见表6。

表6 两组患者治疗前后血脂水平比较

2.5.2血清CTRP5、APN含量分析 治疗后两组患者血清CTRP5、APN含量较前均有变化,差异有统计学意义(P<0.05),且组间比较,治疗组方案更优(P<0.05),见表7。

表7 两组患者治疗前后CTRP5和APN含量

2.6不良反应发生情况 两组不良反应发生率比较,差异无统计学意义,见表8。

表8 2组不良反应发生率比较

3 讨论

近年来,脑梗死的发病率逐年升高,且趋于年轻化。研究表明,颈动脉粥样硬化斑块的分布和性质与脑梗死的发生紧密相关,已经成为缺血性脑梗死最主要的病因和危险因素[21],所以预防和治疗颈动脉粥样硬化已愈发重要。

脑梗死合并颈动脉粥样硬化斑块的现有治疗手段有较明显的缺陷,中医中药的加入为其提供了全新的思路。该病属于中医学“脉痹”“脉浊”和“中风”范畴,正如《诸病源候论》曰:“中风半身不遂者,脾胃气弱,血气偏虚,为风邪所乘故也”认为气血亏虚是中风前提[22],故崔教授指出,患者平素饮食不节,脾胃功能失常,阻碍气机,致血行不畅,日久化瘀,上蒙清窍,而引起中风。故其关键病机为元气亏损,治疗应以益气活血、通络化浊为治疗原则[22],益气通脉方可起到补气行气、活血化瘀、祛浊通络之效。本研究采用中医证候积分对益气通脉方治疗前后,患者的症状进行评价,并根据证候积分计算疗效,结果显示:治疗组患者治疗后总有效率高于对照组;治疗后,两组患者中医证候积分均明显降低,且治疗组患者中医证候积分低于对照组。说明缺血性中风气虚血瘀型患者给予益气通脉方联合阿托伐他汀治疗,能明显提高临床疗效,降低中医证候积分,且联合用药效果更佳。

目前普遍认为,糖脂的异常代谢与其形成密不可分。研究表明,CTRP5是参与胰岛素抵抗、炎症和肥胖相关心脑血管异常代谢的中介[23]。且CTRP5被发现在外周组织的表达较其他部位更加丰富,在肥胖人群以及啮齿类动物肥胖模型中CTRP5的脂肪表达明显升高[13],AS斑块局部的CTRP5表达较正常血管增加,且有研究证明,其可明显增加内皮LDL-C的转运和氧化,从而促进细胞的炎症与增殖[24-25]。因此,CTRP5可作为CAS的独立危险因素,而APN正好相反,作为一种保护因素存在,故较低水平的APN是导致心脑血管疾病诱发的重要因素[26]。同时胆固醇沉积也是导致动脉粥样硬化斑块形成、增生,加速动脉管腔狭窄,降低血管弹性,造成动脉闭塞,引发缺血性中风的关键因素[27]。CTRP5、APN和胆固醇在脑梗死合并颈动脉粥样硬化斑块的产生及形成中具有重要作用,故三者可作为评估该病临床治疗效果的参考性指标。

本研究中,治疗组与对照组治疗后血清TC、TG、LDL-C及CTRP5水平均明显降低,而血清APN含量升高,且均差异有统计学意义,推测其可能机制,两组治疗后AS斑块局部的CTRP5表达降低,抑制血管内皮LDL-C的转运与氧化,血清TC含量的下降也间接对AS的形成、增生起到抑制作用;而APN含量的升高,可保护血管内皮细胞功能,降低血浆黏稠度,发挥其抑制血栓形成、稳定动脉粥样斑块等作用。同时,IMT及最大斑块面积结果显示,两组治疗后均有明显改善,治疗前后差异有统计学意义,且治疗组相较对照组,在治疗后,两项指标差异同样具有统计学意义,也客观说明益气通脉方联合阿托伐他汀治疗颈动脉粥样硬化斑块确切有效。同时神经功能缺损、日常生活能力的丧失也是缺血性中风患者的基本表现,本研究选用NIHSS量表评分及日常生活能力Barthel量表评分,对其神经功能的恢复及生活能力进行评估,结果显示,治疗组与对照组治疗后的NIHSS量表评分明显降低,而Barthel量表评分较治疗前明显升高;且治疗组优于对照组,差异有统计学意义,说明益气通脉方联合阿托伐他汀有助于减轻缺血性中风气虚血瘀型患者,神经功能缺损程度,同时可提高疗效和日常生活能力。

由于本研究是一个探索性的小型研究,存在一定的局限性,同时因筛查患者多有居住于外地,导致样本数量有限以及观察时间较短等不足,虽然治疗前后CTRP5存在差异,但并未对其深层相关作用机制进行探讨,后续相关实验研究,将重点进行益气通脉方对其具体的作用机制的研究。

综上所述,缺血性中风恢复期气虚血瘀型合并颈动脉粥样硬化斑块患者给予益气通脉方联合阿托伐他汀治疗,能明显改善患者神经损伤、斑块情况和提高生活能力,提升治疗效果,为临床治疗方案提供新的参考。