尼莫地平治疗高原反应性头痛47例*

李琦,迟晓慧,单志多吉,罗瑶,次仁仓决,米娜

(1.华中科技大学同济医学院附属协和医院神经外科,武汉 430022;2.华中科技大学同济医学院附属同济医院麻醉科、老年麻醉与围术期脑健康湖北省重点实验室、武汉市老年麻醉临床医学研究中心,武汉 430030;3.西藏自治区山南市妇幼保健院手麻科,西藏山南 856099)

高原反应是由于进入高海拔地区,空气中氧含量降低,出现组织器官缺氧,进而人体对这一改变的特定反应[1],其标志性临床症状是头痛[2],其他症状包括恶心、食欲不振、疲劳、睡眠障碍和头昏。根据国际头痛学会对高原反应性头痛(high-altitude headache,HAH)的定义,通常为双侧头痛,可随体力消耗而加重,通常于进入海拔2 500 m以上引起,并可在下降到低于海拔2 500 m后24 h内缓解[3]。通常情况下,高原反应性头痛不需要立即下降到低海拔进行治疗。如果通过口服药物可以有效预防或控制,将极大提高快速进藏人员的高原生活质量和适应性[4]。

目前高原反应性头痛的主要治疗手段为休息、减少活动并吸氧,药物治疗以口服布洛芬为主。然而布洛芬有明显的胃肠道反应,且仅能起到镇痛的对症治疗作用,是否能预防并改善急性高山病,仍然存在争议[5-8]。

尼莫地平为双氢吡啶类钙拮抗药,是一种安全有效的治疗偏头痛药物[9],具有解除脑血管平滑肌痉挛、选择性扩张脑血管、降低前列腺素释放等药理学作用[10-11]。理论上,尼莫地平可以改善高原环境下的脑缺氧以及高原反应性头痛,可尝试作为急性高山病所致头痛的备选药物。因此,本研究初步观察尼莫地平治疗高原反应性头痛的临床疗效和安全性。

1 资料与方法

1.1试验设计 本研究是基于西藏自治区山南市罹患高原反应性头痛进藏人员,进行的一项单中心、盲法、随机、平行对照临床试验。本研究经西藏自治区山南市妇幼保健院伦理委员会审查批准。

1.2研究对象 选取2021年7月—2022年12月西藏自治区贡嘎机场至山南市进藏,并在入藏1周内出现头痛的人员为研究对象。

1.2.1诊断标准 参考《急性高原病的路易斯湖国际诊断标准》[12]与国际疼痛学会的定义[3],高原头痛研究对象要求符合 HAH 的诊断标准,头痛须有下列条件:呈双侧性头痛;头痛部位以前额部或额颞部为著,常在太阳穴处;性质呈钝痛压迫性痛;在转至平原后8 h内消失。诊断需符合前 3 条[13]。

1.2.2纳入标准 ①符合上述诊断标准,②非高原居民,③年龄:18～64岁,④身体质量指数(body mass index,BMI):18.5～30.0 kg·(m2)-1,⑤患者自愿参加试验,并签署知情同意书。

1.2.3排除标准 既往反复头痛病史、心脏病、神经精神疾病、低血压疾病、肝肾功能不良、妊娠期及哺乳期女性等。

1.3随机化与盲法 按照1：1比例随机分为治疗组与对照组。采取区组随机法,设定区组长度为4;由中心负责随机化的人员(不参与受试人员的筛选工作)登录中央随机系统获取随机号,最终形成随机分配表。盲法实施:将随机分配表上确定的治疗组和对照组记为A和B。医师据此开具医嘱并采用相应的A、B方案作为代号,再由护士实施A和B方案。

1.4分组情况 根据上述随机化方法,将纳入94例HAH患者分为治疗组与对照组,每组47例。对照组男30例,女17例,年龄32～42岁,平均(37.15±2.11)岁;治疗组男28例,女19例,年龄31～43岁,平均(36.47±2.04)岁。两组临床基线资料比较均差异无统计学意义(表1)。

表1 两组基线资料比较

1.5干预与对照 纳入研究的患者均按照文献[14]方法进行规范治疗。包括采取休息、减少活动、吸氧等措施。对照组:研究采用安慰药对照。治疗组:口服尼莫地平片20 mg,tid。两组均治疗3 d并随访1周。口服药物后若出现低血压(收缩压<90 mmHg)出组并予调整治疗。

1.6观察指标 收集患者一般资料,并于治疗结束后1 d即第4天进行疗效评估患者的头痛程度。本研究采用数字评定量表(numeric rating scale,NRS)评估尼莫地平对高原反应性头痛的治疗效果。0:无痛;1～3分:轻度疼痛;4～6分:中度疼痛;7～10分:重度疼痛。经治疗后评分降至0分,即头痛完全缓解,判定为有效;评分降低≥3分为控制;评分降低≤2分,即治疗后头痛无明显改善视为无效。统计尼莫地平主要不良反应低血压的发生率。

2 结果

2.1两组患者治疗效果比较 治疗组有2例因低血压出组,研究对象45例,有效率84.44%,控制率88.89%,对照组有1例因低血压出组,研究对象46例,有效率为41.30%,控制率为58.70%,两组疗效比较差异有统计学意义(P<0.05)。见表2。

表2 两组患者治疗效果比较

2.2两组低血压发生率比较 治疗组因低血压出组2例(4.3%),对照组1例(2.1%)。两组低血压发生率比较差异无统计学意义(Fisher精确概率法,P=1.00)。

3 讨论

高原环境下的大气低氧分压是引起HAH的基本致病因素。一般情况下,高原反应的非药物治疗手段包括:通过适应性训练和缓慢逐步提升高度等作为预防,而治疗多采取下降海拔或人工高压氧舱的方案[15]。但对于需长期暴露在高原环境下工作的特殊进藏人群,上述干预方案无法满足实际需要。因此,药物辅助治疗就成为一项必不可少的干预手段。

缺氧可对脑组织造成明显的功能性损害,其确切的病理生理学机制尚未完全清楚,目前的研究一般认为缺氧诱导一系列神经体液和血流动力学反应,包括脑水肿的发生、血脑屏障破坏、继发炎症反应、以及静脉引流下降等[1]。其中,暴露在低氧条件下所导致的大脑中游离花生四烯酸含量显著增加,而其代谢产物尤其是前列腺素被认为是引起头痛的重要原因[16]。而早在1994年DUGAN等[17]研究就提示缺氧引起的脑游离花生四烯酸的积聚和认知障碍可能与钙稳态紊乱有关,而游离花生四烯酸可被代谢为活性化合物,如前列腺素、白三烯和羟基二十碳二烯酸。1996年,MRSIC等[18]研究进一步证实尼莫地平可改善缺氧引起的脑游离花生四烯酸积累,进而减少前列腺素的产生和炎症级联反应。

生理情况下,平滑肌收缩依赖于钙离子(Ca2+)内流所致跨膜电位的去极化。作为Ca2+通道阻滞剂,尼莫地平可有效阻止Ca2+进入细胞内、抑制平滑肌收缩[10]。而且,尼莫地平具有很高的嗜脂性,对血脑屏障通过性较好,临床上可应用于蛛网膜下隙出血后的血管痉挛,从而改善头痛症状。现有研究也认为尼莫地平对缺血性卒中、偏头痛具有改善性作用,同时起到神经保护作用[11]。

本研究突破性使用钙离子拮抗剂治疗AHA,证明其有明确的治疗作用,可能与其血脑屏障易透性强的特点相关。在不良反应方面,目前本研究观察到主要为低血压,且处于一个较低的水平。与尼莫地平在其他疾病中的应用比较,不良反应发生率也没有明显的差别,安全性较高。

综上所述,尼莫地平可能选择性地作用于脑血管平滑肌,扩张脑血管,增加脑血流量,显著减少血管痉挛引起的缺血性脑损伤,改善大脑缺血缺氧,同时降低前列腺素的释放,从而改善高原反应性头痛。

从初步结果来看,尼莫地平治疗AHA的有效率和控制率高,疗效显著。对于快速进藏人员可以明显改善高原反应头痛症状,从而提高生活质量,作为高原反应的备选研究药物,值得加强探索其临床应用,同时价格低廉,简单易得,对于大批人员的快速进藏具有显著的临床意义。

目前研究为初步小样本研究,在安全性和有效性初步得到验证后,后续应增加更多的观察样本及观察时间,也与如布洛芬、强的松等联合治疗方案的疗效进行对比和综合评估。对于远期疗效、短期内反复入藏等特殊情况下的预防效果等有待进一步研究。