度伐利尤单抗联合曲美木单抗一线治疗晚期肝细胞癌的成本-效用分析*

陈秋平,邵明义,崔鸿雁,吕兰青,陈晓琦

(1.河南中医药大学第一临床医学院,郑州 450046;2.河南中医药大学第一附属医院,郑州 450000)

原发性肝癌作为我国常见的肿瘤之一,是我国第2位肿瘤致死病因[1],约70%肝癌患者就诊时已处晚期或转移状态[2],手术切除后的复发率高[3],5年总体生存率<15%[4],目前以索拉非尼为代表的酪氨酸激酶抑制剂与多种治疗手段的联合应用是目前唯一有效的标准治疗[5],但总体疗效尚不理想。在《原发性肝癌诊疗指南(2022年版)》中,已经将度伐利尤单抗+曲美木单抗作为I级专家推荐和1A类证据,将度伐利尤单抗单药作为Ⅱ级专家推荐与1A类证据[1]。

近期,一项随机、开放和多中心的Ⅲ期HIMALAYA临床试验首次评估度伐利尤单抗联合或不联合曲美木单抗在既往未接受全身治疗的不可切除肝癌患者中的疗效[6]。研究结果显示:度伐利尤单抗联合曲美木单抗组的中位总生存期(median overall survival,mOS)与中位无进展生存期(median progression- free survival,mPFS)分别是16.43和3.78个月,度伐利尤单抗组mOS与mPFS分别是16.56和3.65个月,笔者目前尚未见研究评估该治疗方案治疗晚期肝癌的经济性。本研究通过建立Markov模型,测算度伐利尤单抗联合或不联合曲美木单抗方案治疗晚期肝癌的成本,旨在从卫生体系角度完成对度伐利尤单抗联合曲美木单抗治疗晚期肝癌的经济性评价,从而比较其成本-效用,旨在为临床选择更具经济性的一线治疗方案、降低患者费用负担提供参考。

1 资料与方法

1.1目标人群与治疗方案 患者资料与治疗方案信息来源于HIMALAYA研究[7],该试验是一项在我国多个医疗中心进行的随机、双盲、Ⅲ期临床试验。本研究目标人群与试验的目标患者群体一致,纳入标准:符合条件的患者为≥18岁肝细胞癌患者,以前没有接受过系统治疗,具有巴塞罗那临床肝癌B期或C期,Child-Pugh评分A级,东部合作肿瘤学组织表现状态评分0或1,根据实体瘤缓解评估标准1.1版(RECIST v1.1),至少有一处可测量的病变。排除标准:需要非药物手段干预的腹腔积液,主门静脉血栓形成,乙型和丙型肝炎病毒混合感染。共纳入782例未接受系统治疗的肝癌患者,其中度伐利尤单抗联合曲美木单抗组393例,度伐利尤单抗组389例。度伐利尤单抗联合曲美木单抗组用药方案:以4周为1个治疗周期,第一周期:度伐利尤单抗1 500 mg,曲美木单抗 300 mg,之后每周期单用度伐利尤单抗1 500 mg,q4周。度伐利尤单抗组治疗方案:度伐利尤单抗1 500 mg,每4周1次。治疗直至死亡、无法忍受的毒性、撤回知情同意或协议中规定的其他原因为止。

1.2模型结构 根据晚期肝癌的疾病进展,本研究使用TreeAge Pro 2011版软件建立无进展生存期(progression-free survival,PFS)、疾病进展(progressed disease,PD)和死亡(death,D)的三状态markov模型,进行成本-效用分析。假设患者均从PFS状态进入模型,模型周期设为1个月,模拟研究时长为120个循环周期,时长为10年。根据《中国药物经济学评价指南(2020)》(以下简称“指南”),成本和效用的设定贴现率为5%[7]。模型输出主要结果为总成本、质量调整生命年(quality adjusted life year,QALY)和增量成本-效用比(incremental cost-utility ratio(ICUR)。本研究生存曲线(KM曲线)拟合在R 4.2.0软件中完成,MARKOV模型构建在TreeAge Pro 2011软件中完成。

图1 两种治疗方案的OS曲线最优拟合外推

图2 两种治疗方案的PFS曲线最优拟合外推

表1 原始文献和重构的患者数据生存分析结果比较

表2 KM曲线拟合分布的AIC和BIC值

表3 两组PFS和OS曲线的最优拟合分布及其参数

1.4成本及效用参数 本研究采用的是我国卫生体系角度,结合原始研究及我国医疗情况,本研究目标人群的成本项目主要包括药品成本、疾病管理成本、随访成本及相关不良反应处理成本。度伐利尤单抗价格采用药智网(https://www.yaozh.com)2022年中标价。度伐利尤单抗注射液(规格:500 mg/10 mL)为每瓶18 088元,根据用药方案,度伐利尤单抗每周期(4周)用药成本为54 264元;根据HIMALAYA研究,随访检测成本包括计算机断层扫描(computed tomography,CT);挂号诊断费、静脉输液费、护理费、门诊留观床位费和随访检测成本来自北京、广州、上海、深圳、郑州等10省市卫生健康委官方网站公布的医疗服务价格的中位值[11];不良反应数据来源于HIMALAYA研究,本研究仅纳入原始研究中严重程度≥3级,且发生率>3%的不良反应事件,且假设每种不良反应只发生1次:天冬氨酸氨基转移酶升高[12]和腹泻[13]等不良反应的成本通过文献结合临床实际用药获得,具体见表4。

表4 Markov模型的成本参数

1.5不确定性分析 考虑到纳入模型的各项参数可能存在一定范围内的波动,导致结果可能产生差异甚至扭转,为了检验Markov模型中参数的稳健性,对模型参数进行单因素敏感性分析,挂号诊断费、静脉输液费、护理费、门诊留观床位费和随访成本等参数的上下限分别为10 个省市卫生健康委官方网站发布服务价格的最大值和最小值;健康效用值采取95%的置信区间;剩余参数以基础值的±20%为上下限进行单因素敏感性分析(deterministic sensitivity analysis,DSA),结果以旋风图形式展示;通过二阶蒙特卡洛模拟对各个参数的分布抽样进行概率敏感性分析(probabilistic sensi-tivitv analysis,PSA),结果以成本效果平面散点图和成本效果可接受曲线的形式呈现。

1.6情景分析 中国初级卫生保健基金会和度伐利尤单抗生产企业联合组织推出的慈善赠药项目,旨在为符合度伐利尤单抗治疗适应证的低收入者提供药品救助。故本研究又探讨在度伐利尤单抗慈善赠药情况下两种治疗方案的经济性。目前,度伐利尤单抗针对低收入患者的赠药方案如下:第一轮,患者自费使用度伐利尤单抗2个疗程后,可以免费获得2个疗程的药品援助;第二轮,患者再自费使用度伐利尤单抗4个疗程后,可以免费获得药品援助4个疗程;第三轮,患者自费使用度伐利尤单抗6个疗程后,可以获得免费药品援助8个疗程,在疾病不出现进展的前提下,后续可循环申请赠药,本研究假设所有患者均满足度伐利尤单抗的慈善赠药条件。

2 结果

2.1基础分析结果 基础分析结果显示:度伐利尤联合曲美木单抗组和度伐利尤单抗组成本费用分别为646 481.33元和598 386.95元,获得的QALY分别为7.77年和7.66年。前者较后者多获得0.11个QALYs,同时成本增加48 094.37元,ICUR值为444 022.05元/QALY。根据国家统计局的统计数据可知,1～3倍2021年我国人均国内生产总值(gross domestic product,GDP)为80 976～242 928元。使用3倍2021年我国人均GDP作为意愿支付(willingness to pay,WTP)阈值的判断标准时,ICUR值远大于我国3倍人均GDP。

2.2情景分析 当考虑度伐利尤单抗的慈善赠药项目时,将为患者节省部分费用,减轻患者家庭负担。度伐利尤联合曲美木单抗组和度伐利尤单抗组成本费用分别为329 055.97元284 574.14元,获得的QALY分别为7.77年和7.66年。ICUR值为410 669.91元/QALY,但在3倍2021年我国人均GDP的阈值下是该方案仍不具有经济性。

2.3单因素敏感性分析 DSA分析结果显示:PFS状态效用值、PD状态效用值、曲美木单抗周期成本及度伐利尤单抗周期成本等参数对结果的影响程度较大,腹泻处理成本、随访成本及天冬氨酸增高处理成本等参数影响较小,旋风图见图3。

2.4概率敏感性分析 PSA结果以成本效果可接受曲线和成本效果散点图表示。成本效果平面散点图见图4。二阶蒙特卡洛模拟,每次增加1 000个个案,递增至3 000次时,分析结果稳定,大部分PSA值均在95%的置信区间圈内,以3倍2021年我国人均GDP作为WTP时,PSA值均都落在线上。成本效果可接受曲线见图5。度伐利尤联合曲美木单抗组治疗晚期肝癌的经济性随着WTP的上升而增加,而度伐利尤单抗组则恰恰相反。当WTP约在500 000元时,两组具有相同的经济性概率;当WTP≥900 000元时,度伐利尤联合曲美木单抗组具有经济性的概率为100%。PSA与基础分析结果保持一致。

图4 成本-效果平面散点图

图5 成本-效果可接受曲线

3 讨论

近年来,肝细胞癌系统的治疗进展突飞猛进,随着多种新的治疗策略和药物应用于临床,患者的生存获益大幅度改善,尤其是以对细胞程序性死亡受体1(programmed cell death-1,PD-1)、细胞程序性死亡配体1(programmed cell death-ligand 1,PD-L1)、细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4( cytotoxic T lymphocyte associated antigen 4,CTLA-4)抗体为代表的免疫检查点治疗在晚期肝癌一线治疗领域的疗效显著[14],为肝细胞癌治疗结局带来新的希望,成为晚期肝癌一线治疗的推荐方案。在《2022 CSCO原发性肝癌诊疗指南》中,已经将度伐利尤单抗+曲美木单抗作为I级专家推荐和1A类证据,将度伐利尤单抗单药作为Ⅱ级专家推荐与1A类证据。

本研究首次利用三状态Markov模型,从卫生服务体系分析度伐利尤联合曲美木单抗组双免疫治疗方案和度伐利尤单抗单药方案治疗晚期肝癌的经济性。研究结果表明度伐利尤联合曲美木单抗组比度伐利尤单抗组多获得0.11个QALYs,但成本也随之增加48 094.37元;由于度伐利尤单抗的慈善赠药项目为患者节省部分费用,对其进行情境分析,其结果显示ICUR值仍远高3倍2021年我国人均GDP。单因素敏感性分析结果显示PFS状态效用值、PD状态效用值、度伐利尤单抗周期成本和曲美木单抗成本等参数的影响程度较大。概率敏感性分析结果表明仅当WTP>90万元时,度伐利尤单抗联合曲美木单抗组具有经济性的概率为100%。基于上述分析结果,笔者认为度伐利尤联合曲美木单抗组双免疫治疗方案不具有成本效果优势。由于度伐利尤单抗在国内上市时间短,尚未纳入医保药品目录,其价格较高,所带来的成本劣势仍无法通过临床疗效来弥补。今后随着人均GDP不断提升和医保报销比例的逐渐增加[15],度伐利尤单抗联合曲美木单抗组方案能否成为最具有成本效果的方案有待进一步研究。

本研究与其他运用Markov模型进行成本效果研究一样,虽然模型法能模拟疾病的自然发展历程,在有限的医疗资源中评价上述两种治疗肝癌的经济性,但存在一些局限性。①本模型的生存曲线拟合基于严格限制患者条件的国际大型三期临床试验,患者纳入和排除标准明确,依从性较高,但在临床上,其疾病转归和生存状况受到诸多因素的影响,从而使本研究中患者的各个疾病转归期与临床实际情况存在差异。②根据“药物经济学评价指南2020”,由于目前国内缺乏符合原发性肝癌患者的效用值,故本研究通过文献检索从已发表研究中获取健康效用值,虽然肝癌患者疾病进展情况相同,但由于存在种族差异,其效用值可能不完全符合我国患者的临床实际情况,其分析结果可能具有一定偏倚。③本研究仅纳入≥3级且发生>3%的不良反应,即天冬氨酸氨基转移酶升高和腹泻,研究时不可能考虑上述药物存在的所有不良反应,且每个不良反应仅考虑发生1次,不良反应的处理成本与实际临床有一定差异。④本研究治疗方案为度伐利尤单抗联合曲美木单抗的双免疫治疗方案和度伐利尤单抗单药方案,而实际生活中,不仅限于此两种治疗方案,并且临床医生会结合患者个体情况选择不同药物。⑤曲美木单抗在国内还未上市,考虑到曲美木单抗的使用剂量和次数,其对整组治疗方案的经济影响偏小,故使用唯一的上市同类药物伊匹木单抗同等剂量的价格作为参考。本研究对曲美木单抗进行药物经济学评价,有利于提供适当的标准和理论依据,从而指导药品价格的合理定位,保证药品的实际价值,对控制药品费用的过度增长也有很大帮助。