中药复方防治肺癌的网络药理学研究概况及面临的挑战 *

西梦婵 王小乐 范国栋 焦安男 陈 杨

（1.安徽中医药大学研究生院，安徽 合肥 230038；2.安徽医科大学研究生院，安徽 合肥 230000；3.安徽医科大学第一附属医院中西医结合肿瘤科，安徽 合肥 230022）

原发性支气管肺癌（简称为“肺癌”）是最常见的肺部原发性恶性肿瘤，根据2020年全球最新癌症负担数据，2020 年肺癌死亡人数在全球癌症死亡人数中排名第一，而在中国无论是发病人数还是死亡人数，肺癌都遥遥领先于其他癌症［1］。在肺癌的防治中，现代医学在传统手术和放化疗的基础上，研究重点开始转向靶向治疗和免疫治疗，但在临床中，却发现该治疗面临着耐药和不良反应问题［2］。而中医中药在肺癌靶向治疗中存在优势，既可通过多种途径发挥其抗肿瘤作用，又可减轻靶向药物耐药性、降低复发转移率与提高生存率等，其治疗效果已经被大量临床实践和实验研究证明［3］。如何诠释中药复方或中成药发生作用的机制成为亟待解决的问题，新兴的网络药理学这一中医药研究方法，极大推动了中医药走向世界舞台，成为中医药现代化发展的新机遇［4］。文章通过查阅近年来国内外关于中药复方防治肺癌的网络药理学研究方面的文献，分析基于网络药理学的中药复方防治肺癌的研究概况，在整理文献过程中，作者针对研究现状，提出一些中医药防治肺癌面临的网络药理学挑战并进行探讨。

1 网络药理学及研究思路

2007 年英国邓迪大学药理学家Andrew L.Hopkins［5］率先提出了网络药理学这一概念，指导新药的发现。中医药防治肺癌遵从“整体观念，辨证论治”，这和网络药理学“整体性、系统性”的特点不谋而合，中药网络药理学系统不仅可以预测中药化合物的靶标特征和药理作用，还能解释中药复方的组合规则以及网络调节效果，为揭示中药的药效学基础和机制、中药的有效性问题提供了新的研究方向［6］。王程燕等［7］通过体外实验将芪冬宁方作用于人肺腺癌A549、95-D 细胞，用侵袭实验和迁移实验证明了芪冬宁方在抗肺癌转移中的效应：抑制肺癌细胞转移。实验结果进一步印证了网络药理学研究的预测作用。网络药理学的研究思路主要从5个方面展示，见图1。

图1 中药复方防治肺癌的网络药理学研究流程

2 中药复方防治肺癌的网络药理学研究概况

2.1 中药复方组成相关中文文献研究中，共涉及21组中药复方，沙参麦冬汤［8］、消积化瘀丸［9］、三仁汤［10］、玉屏风散［11］、苇茎汤［12］、清肺合剂［13］、小柴胡汤［14］、当归补血汤［15］等，其中芪冬宁方为金复康口服液的优化方［7］。相关英文文献研究中，共涉及10组中药复方，益气固表丸［16］、小金丸［17］、西黄丸［18］、鹤蟾片［19］、四君子汤［20］等。

通过归纳总结，发现31 组中药复方中有15 组包含黄芪，8 组包含人参，还有几味重复率较高的中药。有研究［21］表明，黄芪对调控凋亡、RNA 聚合酶II 启动子转录、DNA 转录、药物反应、细胞对缺氧的反应等多个生物学过程有一定影响，这些生物学过程在黄芪调节非小细胞肺癌所涉及的作用靶点及其相关通路都有体现。有研究［22］表明，防治肺癌的活性成分槲皮素，能通过Stat3通路抑制肺癌A549细胞的增殖、迁移和侵袭。

2.2 中药复方活性成分的筛选通过研读文献，发现各文献筛选条件不一致，大部分是通过TCMSP 数据库及其他数据库检索中药复方的化学成分，设置口服利用度（OB）≥30%及类药性（DL）≥0.18 为筛选值，进行初步筛选［23］。张亚萌等［24］在筛选九痛丸活性成分时，考虑到巴豆和狼毒在本方中起主要作用，因此将条件放宽为OB≥30%或DL≥0.18，再结合前期研究结果及跟踪文献对入血活性成分进行完善和补充。彭陈文等［25］在筛选六君子汤活性成分时，筛选条件设为OB＞20%，DL＞0.18。贺佐梅等［26］则通过多次预筛选，发现以OB≥20%，DL≥0.12筛选固肺消积饮药物活性成分较合适。吴静远等［27］在筛选升陷汤活性成分时，还收集既往文献研究已证实的具有抗肺癌活性的化合物，对筛选结果进行补充和完善。另外由于中药复方包含两味及以上中药，成分复杂，在无法知道何种成分起作用的情况下，有研究［28］在筛选仙鱼汤活性成分时，为避免部分活性成分因不符合OB、DL 的要求被排除，通过检索中国知网、万方、PubMed数据库收集有意义的活性成分。

2.3 中药复方防治肺癌作用机制的研究中药复方在防治肺癌中有重要的积极作用，但关于其作用机制的研究近年才成为热点，更多依赖网络药理学这一研究策略。周莹等［29］在探讨温下方治疗肺癌的作用机制时，不仅得出温下方中有39个重要靶点与肺癌治疗有关，还加入了实验验证，得出温下方含药血清能浓度依赖性抑制A549 细胞的增殖，下调AKT mRNA 水平。有研究［30］在探究柳菊方治疗非小细胞肺癌时，发现多组分药物可以通过调节炎症信号通路、侵袭通路、增殖通路和凋亡通路表现出协同作用，使用H1975 细胞株验证，证实了柳菊方的生物活性化合物不仅对非小细胞肺癌细胞有明显的杀伤作用，还能抑制相关炎症介质包括肿瘤坏死因子-α（TNF-α）和白细胞介素-1β（IL-1β）的分泌，有协同作用。

3 网络药理学在中药复方防治肺癌中面临的挑战

3.1 如何有效筛选药物活性成分网络药理学数据库的选择项较多，但一方面专属于中药的数据库较少，且更新速度不一，筛选条件较单一，容易造成药物活性成分错选与漏选；另一方面，中药名称的别称较多，需要研究者细细敲定，且中药在入复方时选取的药用部位不同，在筛选时也要注意。各个数据库，单药成分较全面，而单药成分与复方混煎成分的差别很大，另外中药的体内代谢更是一个复杂的过程，研究者们应尽可能结合多个数据库及相关文献报道，多次预筛选，这样才能使预测结果及实验结果更加严谨。

3.2 如何选择专业性网络分析平台网络药理学的数据收集和分析应该在专业的网络分析平台，因此在选择上就需要研究者们根据不同需求，选择合适的网络分析平台。目前急需解决的问题之一是如何将网络药理学与专业性强的数据库结合，并能结合相关的实验技术来共同探索中药复方在防治肺癌中发挥临床疗效的活性成分、作用靶点及作用机制。关于这一专业系统或专业平台的设想，需要相关研究者们共同努力。

3.3 如何提高实验验证效率对所选文献的分析来看，基于网络药理学研究中药复方防治肺癌的文献报道呈增加的趋势，其中有实验验证的文献报道却很少，而预测结果是需要相关的实验研究作为有力支持的。虽然预测结果为下一步的研究提供了大方向，但更深入的研究探讨无法离开实验验证的助力，只有通过实验验证才能证实预测结果的准确性。

4 结语

肺癌的发病机制与机体免疫、遗传、生活习惯等多种因素有关，临床上传统的单靶点药物治疗效果并不太符合期望，未来肺癌治疗的策略和发展方向将会是多靶点、多通路综合治疗。网络药理学的研究方法与中医药相结合，将具有多成分、多靶点的多向药理学思维融入中医的整体观念和辨证论治的哲学思维，使中医药在防治肺癌研究方面也能具有较好的应用前景。目前基于网络药理学的中医药防治肺癌研究还处在初期发展阶段，其研究策略还处在探究摸索阶段，不过伴随着各大生物数据库的不断完善，各项相关预测不断通过实验得到验证。随着更加专业的网络分析平台的出现，在未来，对中药复方防治肺癌的网络药理学研究将不断深入，必将加快中医药现代化和国际化进程，为宝贵的中医药事业做出巨大贡献。