新冠病毒感染及防控在有机化学课程思政中的应用及讨论*

盖聪昊，赵庆杰

(海军军医大学药学系有机化学教研室，上海 200433)

COVID-19是由一种新型急性呼吸系统综合症冠状病毒造成的严重传染性疾病。自2020年冬季起，它已经发展成为全球流行病，对当今社会发展造成了闻所未闻的严重打击。这种新型冠状病毒与早期报道的SARS-CoV-1、MERS-CoV (中东呼吸综合征)冠状病毒非常相似，结构上存在类似的表面蛋白并且能够引起严重的急性呼吸窘迫。随着病毒的变异，其传染性逐渐增强。据世界卫生组织(WHO)统计，截至本文撰写时，新型冠状病毒感染的确诊病例已超过4.8亿，而且数字还在不断上升。 “疫情常态化” 逐渐成为社会关注的热点。如何科学应对疫情发展，是当前国家和社会各界致力解决的重要问题。

有机化学作为医药专业的基础学科，不仅与日常生活息息相关，它也融入在新冠病毒的结构识别、化学预防和药物开发等分子生物学和药学研究领域的方方面面。因此，将科学防疫加入课程设计中，对有机化学的教学会多有助益。我们将从有机化学的角度揭示新冠病毒的结构和作用模式，解释消毒液、肥皂水等洗护用品对病毒的杀灭作用及其机理，并通过有机化学全面介绍新冠特效药Paxlovid等抗病毒化合物的研究进展，探讨有机化学教师是如何将新冠病毒和疫情防控深入到一线课堂的。

1 蛋白质和核酸

虽然蛋白质和核酸在有机化学的教学内容中所占的学时比例不多，但是却是学生学习生物化学的基础。无论是蛋白质还是核酸，同化合物分子和官能团一样，都是微观世界的组成单位。学生在学习这部分内容时，普遍会认为内容不重要或者内容过于抽象而丧失学习兴趣。年轻教师也会由于经验不足，在教学设计中无法添加足够的课程思政元素而使得课堂索然无味。但是，蛋白质和核糖核酸是组成新冠病毒结构的基本单位。因此，如果以新冠病毒的结构和复制过程为引导，可以有效烘托和渲染氨基酸、多肽、蛋白质和核酸这章课程的主题。

众所周知，新冠病毒的结构包括三个基本的构建模块：单链RNA基因组，组成的病毒包膜的脂质双分子层以及表面蛋白。RNA基因组由约30000个核糖核苷酸组成，编码四种结构蛋白，即核衣壳(N)蛋白、膜(M)蛋白、包膜(E)蛋白、刺突(S)蛋白和许多非结构蛋白(nsps)(见图1)[1]。

图1 新冠病毒结构示意图Fig.1 The illustration of the COVID-19 virus structure

基本上，病毒所有的构建块都通过非共价相互作用(如氢键、范德华力等)结合在一起，形成一个球形的超分子结构。虽然了解病毒的结构和性质似乎超出了有机化学领域，但脂质双分子层、氢键的相互作用、蛋白质和核酸的结构等都是有机化学课程中熟悉的主题。学员在了解新冠病毒的结构后，不仅可以认识到蛋白质结构和功能的相关性，也对未来学习生物化学时更好地理解酶的概念和内容有所帮助。

图2 病毒在细胞内增殖示意图Fig.2 The illustration of the viral multiplication inside the cell

同样，通过介绍病毒的复制和扩散也能更好地阐明有机化学中关于蛋白质的合成以及蛋白质的一级、二级、三级和四级结构的概念。比如病毒进入细胞后(见图2)，其功能性蛋白酶3CLpro和PLpro是从RNA翻译先得到的包含多种氨基酸残基的多肽链(一级结构)，通过α-螺旋和β-折叠形成二级结构，再进一步卷曲折叠而形成的具有特定空间构象的紧凑结构(三级结构)。而一些形成病毒的结构蛋白如M、S和E蛋白也会在细胞质中合成多条多肽链后，置于内质网-高尔基中间室聚合而形成具有特定空间构象的大分子(四级结构)[2]。通过图片和流程图的方式可以更直观地将蛋白质的各级结构展示在学生面前，增加学生的学习兴趣。

同样道理，病毒的遗传物质则在RNA依赖性RNA聚合酶(RdRp)、解旋酶和其他附属(非结构)蛋白的帮助下在宿主细胞内复制产生多个基因组副本。由此，不仅可以将RNA的碱基序列和结构引申出来，也能区别于DNA的稳定性讲解为何RNA作为遗传物质更容易发生突变，这也是病毒变异造成全球大流行的根本原因。

2 化学预防手段

化学预防手段在个人防护中起到至关重要的作用，包括使用化学品消毒表面、用肥皂水洗手或洗手消毒。在我们研制出针对新冠病毒特异性有效的疫苗或药物之前，化学预防是避免感染新冠病毒的最有效途径。其中，化学预防措施的很多方法和机制都与有机化学的知识息息相关。

2.1 肥皂、清洁剂与脂肪酸盐

肥皂和清洁剂一直是消杀病毒非常有效的化学预防措施。肥皂和清洁剂中都含有长链脂肪酸钠盐(如C17H35COONa，硬脂酸钠)等表面活性剂成分，又称为两亲体，属于羧酸盐类有机化合物。两亲体包含两个部分，脂肪烃长链称为疏水尾巴，对油脂等脂溶性物质具有特殊亲和力，而羧酸钠末端则具有极性，为亲水(图3)端。因此，不论是在讲授羧酸的成盐反应，还是油脂的结构等有机化学课程时，表面活性剂对病毒的消杀作用都可以被用作案例进行引述。当肥皂或洗涤剂溶解在水中时，许多洗涤剂分子排列在一起，会形成囊泡状的胶束，其中亲水的羧酸钠基团向外与水结合，而疏水或亲脂的尾部隐藏在内部，形成疏水口袋，捕获我们的皮肤或衣服上的污垢或油渍。

图3 硬脂酸钠的两亲体结构Fig.3 The amphiphilic structure of sodium stearate

这些表面活性剂成分在结构上与生物膜的脂质分子相似，所以表面活性剂分子能够与病毒包膜中的脂质竞争性结合并取代它们。因为病毒是一种自组装结构，其中最弱的连接就在脂质双分子层的包膜中。附着在病毒包膜上的表面活性剂分子一端与水结合，另一端与脂质结合，形成相互推拉作用，从而打破病毒包膜，使病毒结构分解和摧毁。另外，表面活性剂形成的疏水口袋也能将病毒碎片陷入其中。除破坏病毒结构外，肥皂和洗涤剂的另一个作用是，其中的表面活性剂产生的静电作用使病毒不能粘附在皮肤上，可以被水流冲洗掉。

2.2 免洗洗手液中的醇类及过氧化物

和肥皂/洗涤剂一样，洗手液对去除病毒也很有用。从成分组成上看，洗手液基本上包含四个部分：(a)酒精，可以是乙醇或异丙醇；(b)水；(c)甘油；(d)过氧化氢。由此可见，洗手液消杀新冠病毒可以作为课程思政的经典案例用于讲解有机化学课程中的重点内容——醇类。

乙醇或异丙醇不仅具有良好的水溶性和无毒性，而且能够裂解病毒包膜中的脂质分子，融化病毒包膜，从而灭活病毒。另外，这些醇类物质能够导致病毒蛋白质变性，将蛋白质去折叠化，从而丧失其生物活性。值得向学生拓展的是，酒精的消杀作用受浓度影响，特别是在60%～90%的浓度范围内可以迅速杀灭病毒。当酒精浓度低于50%时，消毒效果显著下降。此外，更高浓度的酒精并不一定产生更大的效力。例如，70%的异丙醇溶液能有效地穿透细胞膜，扩散整个细胞，使所有蛋白质变性，进而摧毁病毒。但是，当异丙醇浓度超过91%时，它会立即使蛋白质凝固，从而在病毒表面形成一层保护层，阻断内部蛋白质进一步变性和凝固。

此外，H2O2可以通过其氧化性破坏病毒蛋白和遗传物质，H2O2则被还原为水。通常，蛋白质的半胱氨酸残基含有能够形成二硫键的巯基基团，以帮助蛋白质完成折叠或螺旋形成特定的活性结构。H2O2能够氧化巯基形成次磺酸、亚磺酸，最后形成磺酸而破坏原本的蛋白质结构，造成蛋白质的失活(图4a)。另外，H2O2能够氧化病毒的RNA基因组中的鸟嘌呤，从而使病毒的遗传物质被损毁(图4b)。因此，H2O2溶液只能用在坚硬的固体表面，不能用在手上。

图4 过氧化氢氧化蛋白质的巯基和二硫键使蛋白质变性(a)；过氧化氢氧化病毒RNA中的鸟嘌呤，破坏病毒遗传物质(b)Fig.4 Hydrogen peroxide denatures proteins by oxidising their sulfhydryl and disulfide bonds(a)，Hydrogen peroxide oxidises guanine in viral RNA and destroys viral genetic material(b)

2.3 含氯消毒液中的次氯酸盐

氯基漂白剂，它是次氯酸钠(NaClO)的水溶液。氯基漂白剂通常用于家庭消毒和清洁。NaClO在溶液中不稳定，在水中稀释分解成Na+和ClO-离子，水溶液呈碱性，pH值约为11。因此，次氯酸钠在水中的稳定性可以用在绪论、pKa等内容中作为参考。

NaOCl+H2O←→HOCl+NaOH

HOCl←→H++ClO-

HOCl+Cl-+H+←→Cl2+H2O

次氯酸盐具有广泛的抗菌活性，可以在不同浓度下杀死许多常见的病原体。由于次氯酸在溶液中不稳定，与自来水中的氯离子发生化学反应生成氯气，所以含氯消毒液会进一步氧化并破坏病毒蛋白质和遗传物质。因此，它不像肥皂水或洗手液，只能用于坚硬固态表面的消毒杀菌。只有当次氯酸盐的浓度很低(约0.05%)时，才能用于洗手。

3 药物发现

疫苗和药物是对抗击新冠病毒感染的终极武器。疫苗是通过接种预防以实现群体免疫，而药物则用于治疗受感染者。截至目前，我们还没有完全有效的治疗新馆病毒感染的特效药物。新药的开发需要花费大量时间，因为候选药物通常需要数年的动物试验和多阶段的人体临床试验。作为另一种较短周期的替代路线，一些长期以来被用于治疗疟疾、SARS、中东呼吸综合征和艾滋病的著名抗病毒药物和正在临床试验中抗病毒候选药物被筛选出来并开展对抗新冠病毒感染的研究和探索，以缓解在这个艰难时期对世界卫生系统造成的巨大压力。

本文将从有机化学的角度介绍抗病毒药物瑞德西韦和辉瑞最新研发的靶向新冠病毒药物Paxlovid的化学结构、合成途径及其作用机理，为有机化学课堂中的相关知识延伸提供参考。

3.1 瑞德西韦(Remdesivir)

瑞德西韦的开发目的是用于治疗埃博拉病毒感染。在先前被测试的候选药物中，瑞德西韦曾被认为是最有希望治疗COVID-19的药物，因为它对包括新冠病毒在内的多种冠状病毒具有广泛的体外活性[3-5]。虽然美国食药监局(FDA)对瑞德西韦的临床试验数据并不完全满意，但他们首先授权它用于紧急抗击COVID-19。

从结构来看，瑞德西韦由三个单元组成：碱基(腺嘌呤)衍生物，戊糖和磷酰化基团。(图5)它作为一种单磷酸核苷酸类似物的前药，通过给药后代谢并转化为具有药理学活性的ATP衍生物，并干扰病毒RNA遗传物质的复制过程而发挥疗效，从而使病患尽快从COVID-19感染中恢复[6]。从作用机制上看，虽然不足以说瑞德西韦是一种治愈新冠病毒感染的特效药物，但它足以在医疗资源不足的情况下缓解一些压力。

图5 瑞德西韦的化学结构Fig.5 The chemical structure of Remdesivir

瑞德西韦的合成早期是通过对药物化学合成路线的工艺优化，目的是提高化学合成的产率，此前吉利德公司已经在许多研究中报道过。最近，Garg团队找到了一种替代方案，通过芳香环亲电取代法从氰脒中间体中得到碱基[7]。这种合成路线在战略上与以前的路线不同，而且原子利用度高，有效降低瑞德西韦的生产成本。同样的，这种创新合成方法，也可以作为案例用于讲授有机化学中的芳香烃的亲电取代反应，同时引入创新思维等课程思政的元素。

3.2 Paxlovid

Paxlovid是由美国辉瑞公司研发的一款口服抗病毒药物，于2021年11月22日获FDA批准用于治疗新型冠状病毒感染。Paxlovid实际上包含两种药物，分别为奈玛特韦(Nirmatrelvir)和利托纳韦(Ritonavir)。其中，奈玛特韦是靶向新冠病毒的特异性蛋白酶抑制剂，而利托纳韦作为抗病毒增效剂，二者联合用药可降低新冠病毒在体内的繁殖和传播能力。

奈玛特韦是一种靶向MPRO蛋白起作用的蛋白酶抑制剂，通过下调MPRO蛋白酶活性而阻断新冠病毒复制。它已被证明对所有已知的可感染人类的冠状病毒的样本具有较好的抗病毒活性[8-9]。

研究发现，奈玛特韦结构中引入的氰基(红色)，不仅增强了药物的口服吸收度，同时也提高了化合物抗新冠病毒的活性，并且保持了良好的代谢稳定性。此外，引入三氟乙酰胺基团(蓝色)也提高了化合物的抗病毒活性和透膜率，形成了较好的口服生物利用度[10-11]。如图6所示，化合物中含有多种羧酸衍生物的官能团结构，因此在讲解酰胺、腈等化合物时，将奈玛特韦作为案例会是一个不错的选择。

图6 奈玛特韦的化学结构Fig.6 The chemical structure of Nirmatrelvir

4 结 语

一直以来，有机化学理论和生物医药研究相辅相成，一同推动化学防护产品和特效药物的发展，努力为抗击新冠肺炎做出贡献。有机化学作为一门基础学科，涵盖了病毒的结构识别、化学预防措施和药物开发等研究领域的方方面面，尤其在寻找高效应对新冠肺炎的解决方案中发挥着关键作用。比如，肥皂水中由长链脂肪烃的羧酸盐形成的表面活性成分可以破坏病毒包膜，消毒剂中的过氧化氢可以氧化病毒蛋白质衣壳，酒精则使蛋白质变性，这些都能够为不同章节的有机化学教学增添新鲜感和亮色。

同时，本文介绍了新冠病毒的超分子自组装结构、磷脂双分子层包膜等，并讨论了两种抗病毒药物的结构及其作用机理。因此，学生在认识新冠病毒，科学应对当前全球大流行的严峻形势的同时，也能加深对蛋白质、油脂、羧酸衍生物等有机化合物的认识，更有助于教师在有机化学课程教学过程中对课程思政元素的发掘，帮助学生切身感受到有机化学在日常生活和科学防疫中的重要性，激发学生的学习兴趣。