α-氰基丙烯酸正丁酯粘合剂的合成工艺与性能研究

陈 宁，黄 专

(海南建科药业有限公司，海南 海口 571200)

随着医用粘剂的发现，氰基丙烯酸酯类粘合剂应用于闭合手术创面或封堵体液泄漏也越来越广泛。它没有传统缝线和缝合钉缝合法的种种缺点，具有抗菌性、使用方便、可在短时间内止血、不需要麻醉和拆线、不需要缝合设备并且没有缝合针刺伤外科医生的风险等多种优点。现在应用于医疗的粘合剂最广泛的是α-氰基丙烯酸正丁酯，其组分单一、在常温状态下储存为液态、暴露于室温条件下可凝结固化、固化时间短、固化后粘接强度大等特点[1]。

“α-氰基丙烯酸正丁酯医用胶”主要有以下特点[2]：(1)使用方便，可以在单组分和无溶剂的条件下使用，并可以在无其它外力作用下，可迅速形成薄膜，使血小板、血细胞不能通过。(2)使用量小，只需要几滴就能获得较好的扩散效果，粘性低，粘合强度高。(3)持久力强，固化后外观漂亮，无色，具有一定的弹性。(4)化学性能稳定，能在机体内分解、吸收、排泄。(5)生物相容性较好，在一般情况下对细菌有一定的抑制作用。(6)医用胶水封住创面，可防止液体渗出、加速愈合、缩短病情。有利于减少病人的疼痛，降低和防止术后并发症。

本研究采用氰基乙酸酯甲醛法合成α-氰基丙烯酸正丁酯粘合剂[3]。原料选用氢乙酸正丁酯和多聚甲醛，经克劳文盖尔缩合法得到氰基丙烯酸酯预聚物，再经真空干燥箱进行严格脱水，脱水后的预聚物在减压加热条件下进行裂解反应，继续在减压蒸馏得到α-氰基丙烯酸正丁酯粗品，进一步精馏得到精单体[4]。探索α-氰基丙烯酸正丁酯制备工艺的主原料配比、反应时间和反应温度对粘合剂的粘合强度的影响，并测试最优工艺条件下的粘合剂粘接强度、聚合放热、固化时间等。本研究为提高粘合剂的产率和综合性能研究提供参考。

1 仪器与材料

1.1 仪 器

DZF6020型真空干燥箱，上海精宏试验设备有限公司；JA2003N型电子分析天平，上海佑科仪器仪表有限公司；ZQ-990型动力拉力试验机，东菀市智取精密仪器有限公司；G.YF.020型旋转蒸发仪，上海亚荣生化仪器厂；HH-1型数显恒温水浴锅，常州澳华仪器有限公司；SHZ-D(III)型循环式多用真空泵，河南省予华仪器有限公司；DLSB-5/20型低温冷却液循环泵，郑州市亚荣仪器有限公司；DB-2型粘度计；美国博勒飞公司。

1.2 原 料

氰乙酸正丁酯分析纯(99.0%)，河北诚信化工有限公司；多聚甲醛分析纯(99.0%)，长春人造树脂厂有限公司。

1.3 化学试剂

乙酸柠檬酸三丁酯分析纯(≥98%)，上海阿拉丁生化科技股份有限公司；邻苯二甲酸酯分析纯(99.0%)，上海阿拉丁生化科技股份有限公司；六氢吡啶分析纯(99.0%)麦克林化学试剂有限公司；对苯二酚分析纯(99.0%)，麦克林化学试剂有限公司；五氧化二磷分析纯(99.0%)，佛山陇西化工有限公司；对甲苯磺酸分析纯(≥98%)，陇西科学股份有限公司；1，2-二氯乙烷分析纯(99.0%)，广东光华科技股份有限公司。

2 方法与结果

2.1 实验原理

本部分实验采用氰基乙酸酯甲醛法，以氰乙酸正丁酯和多聚甲醛为原料，经克劳文盖尔缩合法得到氰基丙烯酸酯预聚物，再经脱水操作对体系进行严格脱水，脱水后的预聚物在减压加热条件下进行热裂解反应，继续在减压加热条件下蒸馏得到α-氰基丙烯酸正丁酯单体。合成α-氰基丙烯酸正丁酯粘合剂实验流程如图1所示。

图1 α-氰基丙烯酸正丁酯粘合剂合成工艺流程Fig.1 Synthesis process of α-n-butyl cyanoacrylate adhesive

合成α-氰基丙烯酸正丁酯单体的反应式见图2。

图2 α-氰基丙烯酸正丁酯单体制备反应式Fig.2 Reaction formula for preparation of α-n-butyl cyanoacrylate monomer

2.2 α-氰基丙烯酸正丁酯粘合剂合成方案

2.2.1 α-氰基丙烯酸正丁酯单体的制备

在装有电动搅拌器，冷凝器的三口烧瓶中依次加入5 g多聚甲醛，100 mL 1，2-二氯乙烷和0.3 mL六氢吡啶，边加热边搅拌至一定温度，滴加23.5 g氰乙酸丁酯，共沸脱水至水完全脱除时，加入5 mL DOP及0.25 g对甲苯磺酸，调节体系pH至中性，冷却至室温；加入0.5 g对苯二酚和1.5 g五氧化二磷，加热裂解，制得α-氰基丙烯酸正丁酯粗产品，近一步精馏得到精单体。

2.2.2 α-氰基丙烯酸正丁酯粘合剂的制备

在α-氰基丙烯酸正丁酯单体中加入适量增塑剂及固化促进剂，混合均匀后灭菌即可。

3 α-氰基丙烯酸正丁酯粘合剂合成优化设计

3.1 α-氰基丙烯酸正丁酯单体的优化方案

探索主原料的配比、工艺温度和反应时间对单体收率的影响，设定的正交试验因素为三项，每个因素分别取三个水平，各因素间无交互影响，故本次正交试验为三因素三水平试验，如表1所示。

表1 三因素三水平参数选择Table 1 Parameter selection of three factors and three levels

选定的正交实验表为L9(33)，各个水平值和试验组合的编号分别列入表2中，形成九次正交试验组合。

表2 正交试验方案Table 2 Orthogonal test scheme

表3 搭接剪切粘合强度直观分析法Table 3 Visual analysis of shear bonding strength of lap joints

表4 搭接剪切粘合强度方差分析法Table 4 Analysis of variance of shear bonding strength of lap joints

3.2 α-氰基丙烯酸正丁酯粘合剂质量控制标准

3.2.1 外观

本品为透明液体。

3.2.2 粘度

应在1～10 cps。

3.2.3 剪切伸拉承载强度

搭接-剪切拉伸承载强度不低于0.1 MPa。

3.2.4 固化时间

固化时间应少于15 s。

3.3 表征测量方法

3.3.1 外观

取适量样品置于白色背景，与光线充足的环境中，观察色泽。

3.3.2 粘度

取适量试样于25 ℃恒温1 h，依据中国药典2020版第四部0633粘度测定法第三法检测。取18 mL样品置于粘度计中，以0#转子，温度20～23 ℃，湿度50%～70%的条件下测其粘度，测3次，取最小的读数值，保留1位小数。

3.3.3 粘合强度

(1)试验基材制备

①材料

从猪的腹部两侧切取的新鲜猪皮、异丙醇(70%)、解剖刀(带手柄)、刮皮刀、20#手术刀、非无菌纱布块(10 cm×10 cm)、一块切板、两个按钉、喷雾瓶、镊子、无菌生理盐水。

②仪器

电动拉力试验机ZQ-990。

③试验条件

常规环境：温度控制在25 ℃，湿度在45%～65%。

④制备方法

将猪皮从猪的肚腹两边切取，用20#解剖刀将猪皮切成两块宽100 mm，长250 mm的条，用冷水冷却，然后送到实验室。用异丙醇清洗表面，纱布擦干，再用浸有盐水的湿巾盖上以防组织干燥。将一块猪皮贴在切板上，用手术刀切去皮下脂肪，留下真皮后用中性肥皂清洗。

将皮肤两端用铵钉固定，用带有能切除0.13 mm厚的20#的手术刀刮下猪皮的表皮层，刮皮过程中用镊子提取表皮层。表皮去除后立即拔下两端按钉，将皮放回到浸有生理盐水的两块纱布块上包裹起来。对另外一块猪皮重复此过程。

将干燥的纱布将裸露的皮肤层擦干净。将准备好的猪皮按实验需要的大小切割。

(2)剪切伸拉承载强度测定

剪切强度是衡量粘合剂粘合性能的一个重要指标。选用新鲜猪皮按YY/T0729.1-2009《组织粘合剂粘接性能试验方法 第一部分：搭接-剪切伸拉承载强度》标准来测定合成样的拉伸剪切强度[5]。选用表面平整光滑的铝片作为试片，测量基材厚度为2 mm，基材粘合长度1.0 cm，宽度2.5 cm，粘合面积2.5 cm2。将待测粘合剂均匀涂于交接面，如图3所示，阴影面积为粘合剂涂抹区。

图3 剪切伸拉力测试示意图Fig.3 Schematic diagram of shear tension test

轻轻按压使两个铝片在均匀受力的情况下贴合，直到粘合剂自然固化。测定剪切强度时，将贴合的试片均匀受力夹在拉力试验机上，将拉力试验机的恒定拉伸参数设置为5 mm/min，使受力向上拉，当拉力测试机启动时，将对两块试板进行均匀的加力，当它们被破坏时的瞬间受力最大，这个瞬间最大受力即为计算拉伸剪切强度所需的重要参数，即最大的破坏负荷P/(MPa)。

τ=P/AB

式中：τ代表拉伸剪切强度，MPa；P表示破坏负荷，N；A是搭接面长，mm；B是搭接面宽，mm。

两组测试一共20次，每组测试10次，通过对实验样品的剪切强度的计算，得到的平均值是其伸拉剪切承载强度。测定伸拉剪切承载强度的实验操作如图4所示。

图4 伸拉剪切承载强度测试Fig.4 Tensile shear load strength test

(3)粘合剂的聚合放热研究

α-氰基丙烯酸酯胶粘剂对组织缺损修复中，发现氰基丙烯酸酯胶粘剂在室温凝固瞬间可产生大量聚合热，对粘合组织产生一定损伤，进而对修复后的神经传导功能恢复产生一定影响。本研究中用组氨酸溶液(0.1 g/L)，取10 mg组氨酸加水定容至100 mL。将40 μL组氨酸溶液加入到100 μL中混合，用多通道测温仪，检测温度升高情况。

(4)固化时间测定

在室温条件下，在直径为90 mm的培养皿中，加入0.3 g/L碳酸氢钠溶液50 mL，将α-氰基丙烯酸酯粘合剂注入配备的内胆瓶中并拧紧喷雾泵，按压喷雾泵3～4次，排出空气，直至喷出医用胶，雾化喷头在距液面5 cm高处喷雾，喷雾瞬间用秒表计时，记录胶膜固化所需的时间。测3次，取平均固化时间值。

4 数据处理分析

4.1 α-氰基丙烯酸正丁酯单体的优化设计

对α-氰基丙烯酸正丁酯单体的粘合强度结果进行直观分析和方差分析。

比较各因素的极差值Rj，可知的N氰乙酸丁酯∶N多聚甲醛极差值最大，其次是反应温度，最后是反应时间，因此各因素对试验结果影响的主次关系为N氰乙酸丁酯∶N多聚甲醛>反应温度>反应时间。

比较¯K1、¯K2、¯K3，N氰乙酸丁酯∶N多聚甲醛中，由于¯K3

方差分析结果如下：F检验临界值：F0.05(2，2)=19；F0.01(2，2)=99。因FN(氰乙酸丁酯)∶N(多聚甲醛)=29.087>F0.05(2，2)=19，P<0.05，故N氰乙酸丁酯∶N多聚甲醛显著；因F反应温度=19.865>F0.05(2，2)=19，P<0.05，故反应温度显著；因F反应时间=3.7250.05，故反应时间不显著。方差分析法的结果显示，N氰乙酸丁酯∶N多聚甲醛和反应温度皆有显著性，结合直观分析法的分析结果，最终确定合成α-氰基丙烯酸酯胶粘剂的最优工艺条件为N氰乙酸丁酯∶N多聚甲醛为1∶1.5，时间为3 h，温度为80 ℃。

4.2 粘 度

α-氰基丙烯酸正丁酯粘合剂粘度测定结果，经过最优工艺合成的α-氰基丙烯酸酯粘合剂粘度测量结果的平均值为4.11 cps，符合标准规定。

4.3 搭接剪切粘合强度

α-氰基丙烯酸酯粘合剂的伸拉剪切强度测试一共20次，每组测试10次。计算的拉伸剪切强度求得平均值为0.181 MPa，结果符合标准规定。

4.4 聚合放热

α-氰基丙烯酸正丁酯粘合剂聚合放热试验温度升高情况，α-氰基丙烯酸正丁酯粘合剂聚合放热试验温度升高1.27 ℃，结果符合标准规定。

4.5 固化时间

α-氰基丙烯酸正丁酯粘合剂在室温条件下固化时间，经过三次测得α-氰基丙烯酸正丁酯粘合剂固化时间的平均值为2.38 s，符合标准规定。

5 讨 论

(1)实验通过克劳盖尔缩合反应得到的氰基丙烯酸酯预聚物，反应过程中发现产率低，考虑到未进行严格脱水会造成裂解困难，或者不能发生裂解，从而导致产率低。因此在反应过程中要加入1，2-二氯乙烷作为脱水剂。

(2)氰基丙烯酸酯在含有少量阴离子的条件下易发生聚合反应，因此除了在合成过程中要严格控制水分以外，还需要加入对苯二酚作为阻聚剂，五氧化二磷作为干燥剂和催化剂，和加入邻苯二甲酸酯作为增塑剂，防止氰基丙烯酸酯发生聚合而影响合成产率。

(3)经过优化方案合成α-氰基丙烯酸正丁酯粘合剂，搭接剪切粘合强度较高，且粘度、聚合放热、固化时间均符合规定，工艺简单，具有反应条件温和、反应时间短、减少污染等优点。

6 结 论

(1)由粘合强度的正交试验的数据分析结构显示：影响α-氰基丙烯酸正丁酯合成因素主次关系是N氰乙酸丁酯∶N多聚甲醛，反应温度次之，反应时间影响相对较小。确定合成α-氰基丙烯酸正丁酯的最优工艺条件是N氰乙酸丁酯∶N多聚甲醛为1∶1.5，时间3 h，温度为80 ℃。

(2)由α-氰基丙烯酸正丁酯粘合剂质检结果显示：样品为无色液体，粘度测定结果为4.11 cps，搭接剪切粘合强度为0.181 MPa，聚合放热升高温度为1.27 ℃，固化时间为2.38 s，均符合α-氰基丙烯酸正丁酯粘合剂的质量标准。因此，判定试验的样品为α-氰基丙烯酸正丁酯粘合剂。