急性脑梗死患者阿替普酶静脉溶栓后脂蛋白相关磷脂酶A2变化特点及对认知功能恢复的影响

周 莉, 郭 兰, 邹雪梅, 张 轩, 郑 辉, 陈星宇

(四川省成都市第一人民医院神经内科, 四川 成都 610000)

急性脑梗死是由于供应大脑的动脉狭窄或闭塞,供血不足及缺氧,引起脑损伤,最终损害脑功能。急性脑梗死的发病率逐年上升,30%的患者是老年人,在我国急性脑梗死致死率逐渐上升[1]。避免脑损伤范围过大应采取早期溶栓治疗,研究证明急性脑梗死的溶栓时间窗口在4.5h内[2]。目前,临床上广泛应用溶栓药物阿替普酶,治疗疗效显著,并且应尽早给药。脂蛋白磷脂酶A2(Lipoprotein-associated phospholipase A2,Lp-PLA2)是通过血管内膜细胞中的T细胞、巨噬细胞和肥大细胞分泌的磷脂酶,可促进氧化磷脂的水解,产生脂质促炎物质,导致血管内皮细胞死亡和功能障碍,从而参与心脑血管疾病[3]。一项研究证实,在氧化应激和炎症反应中Lp-PLA2起着重要角色,并表明其增加可增加心脑血管疾病的风险[4]。然而,尚未报道急性脑梗死患者阿替普酶静脉溶栓后Lp-PLA2的变化特点及认知功能恢复的相关研究。本研究分析急性脑梗死患者阿替普酶静脉溶栓后Lp-PLA2的变化特点及对患者的认知功能恢复情况是否产生影响,旨在为临床医生治疗急性脑梗死患者提供参考指标。

1 资料与方法

1.1研究对象:选取2022年1月至2023年2月于本院就诊行阿替普酶静脉溶栓的128例急性脑梗死患者。根据术后MoCA量表的评价结果,将MoCA评分<26的患者纳入恢复不良组(18例),将MoCA评分≥26的患者纳入恢复良好组(110例)。纳入标准如下:①18岁或以上;②阿替普酶溶栓治疗且症状发作时间(指从症状发作到溶栓治疗的时间)≤4.5h;③符合急性脑梗死的诊断标准,有一定的神经功能缺损;④患者临床资料完整且同意签署知情同意书。排除标准如下:①出血性脑梗死患者;②短暂性脑缺血发作患者;③脑静脉窦血栓形成患者;④脑肿瘤患者,因各种原因主要观察指标不全的患者;⑤有阿替普酶禁忌证的患者。

1.2方 法

1.2.1阿替普酶静脉溶栓治疗:入院后,两组患者根据入院后病情,给予输液、吸氧、颅内减压、电解质紊乱纠正、抗血小板聚集等常规治疗。采用阿替普酶(Boehringer Ingelheim Pharma GmbH &Co.KG,SFDA批准号S30)静脉溶栓,总剂量为0.9 mg/kg体重。总剂量的10%在1 min内静脉注射,其余90%在1h内静脉滴注。溶栓治疗中监测活化部分凝血活酶时间(Activated partial thromboplastin time,APTT)和凝血酶原时间(Prothrombin time,PT)以调整剂量。

1.2.2疗效和认知功能的评价:根据NIHSS评分的变化和临床症状的改善情况评价两组的疗效。如果语言和活动等生活能力恢复正常且治疗后NIHSS评分降低50%以上,则评估为显着有效,如果语言和活动等生活能力得到改善且NIHSS评分下降20%～50%,则评估为无效。通过MoCA量表评估认知功能,满分30分,≥26分正常[5]。

1.3观察指标:①临床基线:年龄、吸烟史、性别、高血压史、BMI、脑梗死体积、糖尿病史、文化程度、梗死部位、代谢综合症、溶栓前收缩压、溶栓前舒张压、PT、APTT、溶栓时间等。②常规实验指标:所有纳入本研究者禁食8～10h后,于清晨空腹抽取静脉血5mL,经离心(4000r/min,10min)后收集血清样本。采用全自动生化分析仪(Modular DP,Roche,瑞士)检测溶栓前血糖、尿素氮、甘油三酯(triglyceride,TG)、低密度脂蛋白胆固醇(low density lipoprotein cholesterol,LDL-C)、总胆固醇(total cholesterol,TC)、高密度脂蛋白胆固醇(high density lipoprotein cholesterol,HDL-C)、血红蛋白、血肌酐、血尿酸(uric acid,UA)、白蛋白。采用蛋白分析仪(IMMAGE 800,Beckman coulter,USA)检测C反应蛋白(C-reactive protein,CRP)。通过凝血酶凝固法测定纤维蛋白原。Sysmex1000 血液分析仪测定白细胞计数。Lp-PLA2试剂盒由江苏酶免疫实业有限公司提供,通过全自动生化分析仪(日本奥林巴斯AU2700)检测Lp-PLA2。③评分:NIHSS评分[6],NIHSS量表获取治疗前后的神经损伤,评分范围为0～42分。高分提示严重神经系统损害。0～1分=正常;2～4分=轻度损伤;5～15分=中度损伤;16～20分=中度至重度损伤;21分=严重损伤。、MESSS评分[7],用于评估干预前后神经功能的恢复情况。首先,评估患者的意识(最大刺激和最佳反应),如果患者不能正确回答问题,则进行握紧和伸展以及睁开和闭眼的检查;无法完成上述检查的患者进一步接受了肢体功能检查,检查肢体的局部刺激、面瘫、水平凝视言语和上肢肌肉力量。量表总分为45分,分数越高表明晚期中枢神经系统损伤较严重。

2 结 果

2.1急性脑梗死患者阿替普酶静脉溶栓后脂蛋白相关磷脂酶A2变化特点:两组患者治疗前比较差异不具有统计学意义(P>0.05);两组患者的Lp-PLA2在阿替普酶静脉溶栓治疗后均下降,但恢复良好组的下降幅度(223.45±102.35μg/L)高于恢复不良组(289.36±110.23μg/L),两组比较差异具有统计学意义(P<0.05)。见图1。

图1 两组急性脑梗死患者阿替普酶静脉溶栓前后Lp-PLA2变化图

2.2两组的临床资料分析:恢复不良组的年龄≥65岁、梗死部位(额叶)、溶栓前高血糖、纤维蛋白原、白细胞计数、Lp-PLA2、代谢综合症、APTT、溶栓时间均高于恢复良好组,而治疗后NIHSS评分和MESSS评分均低于恢复良好组,组间比较差异有统计学意义(P<0.05)。见表1

表1 两组患者一般临床特征资料与实验室指标比较

2.3影响急性脑梗死患者阿替普酶静脉溶栓后认知功能恢复的多因素分析:以急性脑梗死患者阿替普酶静脉溶栓后认知功能恢复情况为因变量(恢复良好=0,恢复不良=1),将表1中有统计学意义的变量作为自变量并赋值(见表2),结果显示,梗死部位(额叶)、溶栓前高血糖、纤维蛋白原≥2.89g/L、白细胞计数≥8.00×109L-1、Lp-PLA2≥291.36ng/mL、代谢综合症、APTT≥31.50s、溶栓时间≥4.50s、NIHSS评分≥15.00分、MESSS评分≥12.00分是急性脑梗死患者阿替普酶静脉溶栓后认知功能恢复不良的危险因素(P<0.05),见表3。

表2 Logistic回归分析患者认知功能恢复不良的赋值变量

表3 logistic回归分析认知功能恢复不良的危险因素

2.4构建列线图模型:采用R软件的“rms”程序包,根据筛选出的10个独立影响因素构建列线图预测模型。结果显示,梗死部位(额叶)、溶栓前高血糖、纤维蛋白原≥2.89g/L、白细胞计数≥8.00×109L-1、Lp-PLA2≥291.36ng/mL、NIHSS评分≥15.00分、MESSS评分≥12.00分、代谢综合症、APTT≥31.50s、溶栓时间≥4.50s得分分别对应为20分、12分、15分、45分、50分、48分、35分、22分、20分、25分。10项独立影响因素总分为292分,对急性脑梗死患者阿替普酶静脉溶栓后认知功能恢复不良的预测值为0.873,即预测概率为87.3%,见图2。

图2 预测急性脑梗死患者阿替普酶静脉溶栓后认知功能恢复不良的列线图模型

2.5模型的评价

2.5.1列线图预测模型校准度的评价及验证:采取Bootstrap法重复抽样1000次对列线图预测模型进行内部验证。结果显示:训练集和验证集的C-index分别为0.862、0.826;两集的校正曲线均与理;S1;X1;Z1;Y1(+154.2mm,-2.5mm)〗

图3 模型校准曲线验证图

2.5.2列线图预测模型区分度的评价及验证:区分度评价结果显示:训练集和验证集的ROC曲线下面积(AUC)分别为0.864(95%CI:0.789～0.898,P<0.001)和0.834(95%CI:0.774～0.877,P<0.001),见图4。

图4 模型的ROC曲线验证图

2.5.3列线图预测模型有效性的评价:决策曲线显示阈值概率在0.01～0.91时,净获益率>0,具有较高的净获益值,安全可靠,实用性强,见图5。

图5 模型的临床决策曲线

2.6风险分层:通过列线图预测个体患者危险评分,应用X-tile软件将该模型根据Logistic风险得分分为高(>34.8分)、中(12.7～34.8分)、低(<12.7分)风险三个水平,恢复不良发生率分别为52.04%、31.74%和10.87%,高风险组恢复不良的发生率明显高于中风险组和低风险组(χ2=6.266,P=0.013),见图6。

图6 X-tile软件风险分层列线图预测模型

3 讨 论

脑梗死又称脑动脉血栓形成,多发生于中老年人,其主要生理病理过程是患者在动脉粥样硬化和连续神经功能损害和缺损的基础上,导致脑缺血缺氧。急性脑梗死的特点是发病率、致残率、死亡率高。它是一种常见的脑血管疾病,涉及由突发的血液循环障碍引起的脑组织缺血和缺氧坏死。阿替普酶是一种新型溶栓剂,属于基因重组溶栓药物系。该药进入血液后可与纤维蛋白结合,然后激活纤维蛋白原并促进血浆纤维蛋白原的降解,溶栓效果明显,血液流通迅速[8]。阿替普酶在治疗急性脑梗死中疗效显著。越早溶栓治疗血管疏通效果月明显,降低脑组织损伤,挽救缺血半影区。阿替普酶药物具有降低血液黏度、分解纤维蛋白原、诱导溶栓、抑制血栓形成的药理作用[9]。Lp-PLA2是血管炎症的特异性指标,其水解物是一种强大的炎症物质,不断刺激Lp-PLA2再生,从而加大血管损伤环[10]。然而,尚未报道急性脑梗死患者阿替普酶静脉溶栓后Lp-PLA2的变化特点及认知功能恢复的相关研究。本研究分析了术后Lp-PLA2的变化特点及认知功能恢复情况在急性脑梗死患者中的临床价值,旨在为临床医生治疗急性脑梗死患者提供参考指标。

在本研究中Lp-PLA2在阿替普酶静脉溶栓治疗后均呈下降趋势。Lp-PLA2能产生氧化的游离脂肪酸和溶血磷脂,也可促进各种炎症因子的表达,加重动脉内膜损伤,最终诱导不稳定斑块的形成。本研究治疗后,患者Lp-PLA2水平大幅度下降,说明阿替普酶静脉溶栓治疗可有效调节Lp-PLA2,保护心脑血管功能。急性脑梗死是全世界发病和死亡的最重要和最普遍的原因之一,最常见的病变部位是额叶[11]与本研究的结果一致。在急性脑梗死患者中,高血糖与认知功能不良结局之间的关系受侧支状态的影响。高血糖(葡萄糖水平>140mg/dL)与功能结局差的呈正相关,血糖越高,认知功能恢复越差。纤维蛋白原与凝血级联相关的预测因子已被确定为急性脑梗死患者的预后影响因素,一旦发生脑梗死,纤维蛋白溶解系统被激活,并将纤溶酶原转化为纤溶酶,用阿替普酶诱导后才能裂解纤维蛋白。活化的纤溶酶分解纤维蛋白。因此,认知功能恢复不良水平纤维蛋白原升高。白细胞是免疫和炎症反应的重要组成部分,在脑梗死中的发病机制和进展中,对白细胞的潜在机制进行了深入探索。急性脑梗死的发生率导致血流中断,从而引发炎症级联反应并增加血脑屏障的通透性。代谢综合征包括:腹部脂肪堆积严重或体重超标;动脉粥样严重硬化血脂异常;葡萄糖耐量反常,从而导致预后不良。研究发现在4.5h时间窗内的溶栓治疗对在急性脑梗死患者的疗效显著。超过4.5h时间窗将会严重导致预后不良。用阿替普酶溶栓可显著缓解脑组织的缺氧,减少脑组织的损伤。MMSE、NIHSS和MoCA是测量患者认知功能的常用评估工具。本研究阿替普酶在减少脑损伤和改善认知功能方面效果良好,与上述研究结果一致。然而,这项研究的样本量很小,需要进一步扩大。此外,观察时间短,因此需要进一步延长随访时间。不能耐受溶栓治疗的溶栓禁忌证患者未参加本研究进行对照观察。因此,这些患者应纳入未来的对照观察性研究,以确定溶栓治疗在改善预后方面的效果。

综上所述,了解Lp-PLA2的变化趋势及阿替普酶静脉溶栓治疗后的认知功能的影响变量,可以提早制定干预措施改善预后,值得进一步临床应用和研究。