临床药师参与1 例大疱性表皮松解型药疹的治疗实践*

符馨尹，林小茹，张纯萍

（1.海南医学院第一附属医院，海南 海口 570102； 2.海南省文昌市人民医院，海南 海口 571399）

大疱性表皮松解型药疹又称中毒性表皮松解症（TEN），属严重、罕见的急性皮肤黏膜疾病，是药疹中最严重的类型，约85%的病例由药物诱发［1］。此病发病急骤，皮疹可发展成皮损且迅速波及全身，如抢救不及时，患者可死于水电解质紊乱、感染、毒血症，甚至多器官衰竭综合征、出血等严重并发症［2］。易引起该病的药物包括青霉素类、头孢菌素类、解热镇痛药、抗癫痫药、磺胺类等［3］。如何找出致敏药物及后续药物的选择是困扰临床医师的一大难题，且相关报道中也缺少临床药师提供全程药学服务的内容。本研究中详细介绍了1 例药源性TEN的病例，临床药师通过病史追溯和文献查询帮助医师筛选出引起TEN的可疑药物经过。现报道如下。

1 临床资料

患者，男，17岁，因“皮疹4 d、发热3 d”于2021年11月5 日收入海南医学院第一附属医院。其家属代述，患者4 d 前因“感冒”至当地诊所就诊，给予清开灵颗粒（每次1 袋、每日3 次），注射用头孢呋辛（每次1.5 g、每日2 次），利巴韦林颗粒（每次1包、每日3次），布洛芬混悬液（每次10 mL、每日3 次，体温>38.5 ℃时用），酮替芬片（每次1 片、每日3 次）治疗，患者出现双上肢少许红斑，伴恶心、呕吐，但无畏寒发热、咳嗽咳痰、胸闷胸痛等症状。立即停服全部在用药物后，于3 d 前至外院住院治疗，住院当天患者出现高热（体温最高39.5 ℃），皮疹较前稍增多，主要分布于双上肢，伴抽搐、意识模糊。患者入院前2 d 外院给予注射用头孢曲松抗感染（每次2 g、每日1 次），氯雷他定片抗过敏（每次1 片、每日1 次），注射用泮托拉唑预防应激性溃疡（每次40 mg、每日2次）对症支持治疗；入院前1 d患者皮疹较前明显增多，由双上肢逐渐蔓延至胸背部，全身可见大量水泡。入院当天19 h 前患者再次出现发热（最高体温41.0 ℃），并出现剧烈疼痛、言语困难、睁眼困难等症状，皮疹未见好转，停用当前治疗药物后转上级医院行进一步治疗，我院门诊“大疱性表皮松解型药疹”收入重症监护室（ICU）。患者既往无特殊疾病史，否认药物、食物过敏史。

入院体格检查示，体温39 ℃，血压109/ 54 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa），脉搏117次/分，呼吸频率22次/分，血氧饱和度100%，全身存在散在水泡，主要见于额部至颜面部、颈部至胸腹部、背部至臀部及双上肢、双大腿，部分水泡已破损，以前胸、颈部及背部水泡为主，伴少量黄色渗液，泡沫敷料覆盖。双眼有分泌物遮盖，左眼无法观察，右眼结膜充血。口唇及口腔、舌部黏膜破溃糜烂，双侧扁桃体肿大，咽部充血，有分泌物。入院当日的血常规示，白细胞计数（WBC）5.09×109/L，中性粒细胞占比（NEUT%）85.8%，嗜酸性粒细胞正常。肝功能指标示，丙氨酸氨基转移酶（ALT）39 U/L，天门冬氨酸氨基转移酶（AST）66 U/L；心肌酶谱示，肌酸激酶（CK）1 605 U/L，肌酸激酶同工酶MB（CK-MB）154.57 U/L，乳酸脱氢酶（LDH）831 U/L，肌红蛋白（MYO）139.5µg/L。降钙素原（PCT）> 100 ng/ mL；胸部CT 示双肺散在炎症，以双肺下叶显著；轻度脂肪肝。

入院诊断：1）大疱性表皮松解型药疹；2）肺部感染；3）轻度脂肪肝。

2 治疗经过

入院当日，患者皮肤破损面积已占全身体表面积的80%以上，仍有高热，同时伴肺部感染，肝、心功能指标升高，PCT高，符合脓毒症诊断标准。结合患者既往用药史，因不排除头孢菌素类药物引起过敏的可能，根据脓毒症相关诊疗指南、TEN 相关治疗指南、抗菌药物指导原则推荐，选用美罗培南（每次1 g、每8 h 1 次）抗感染、人免疫球蛋白（10 g）及甲泼尼龙（240 mg）抗免疫治疗，夫西地酸乳膏局部涂抹。根据Stevens - Johnson 综合征相关诊疗指南及《质子泵抑制剂临床应用指导原则（2020 年版）》，急性期TEN 患者可存在胃黏膜溃烂情况，结合脓毒症诊断，加用泮托拉唑（每次40 mg、每日2 次）预防应激性溃疡［4-5］。同时，因患者眼部皮肤粘连，伴角结膜炎，眼科会诊后加用左氧氟沙星滴眼液、妥布霉素眼膏及重组牛碱性成纤维细胞生长因子眼用凝胶局部治疗。医师与临床药师共同整理患者的外院用药史并查询文献，临床药师考虑可疑致病药物包括清开灵、头孢菌素类药物及布洛芬，建议后续治疗中避免使用，医师采纳。

入院第3 天，患者仍有发热（体温最高38.6 ℃），皮肤水泡破裂导致破溃较前增多，WBC 11.23 × 109/ L，NEUT%87.6%，PCT > 100 ng/ mL，痰涂片可见革兰阴性杆菌及链球菌。考虑患者全身大面积破损溃烂渗液，不排除革兰阳性菌感染可能，根据抗菌药物指导原则推荐，加用利奈唑胺注射液（每次0.6 g，每12 h 1次）抗感染治疗。经上述治疗后患者体温峰值（最高37 ℃）较前下降，WBC 7.51×109/L，NEUT%81.8%，PCT 33.56 ng/mL，皮肤渗出液培养阴性。左眼可微睁，可见角膜破损。眼科会诊后将局部用药方案更换为普拉洛芬滴眼液及妥布霉素地塞米松眼用制剂治疗。入院第7天患者结膜较前损害加重，双手及双足新发少许皮疹，全身皮肤破溃且渗出仍较多，不排除再次过敏情况，请临床药师再次筛查目前使用药物。临床药师查询文献分析该皮疹可能与使用普拉洛芬滴眼液有关，建议停用，医师采纳，并将眼部局部用药方案更换回初始方案。

入院第9天，患者无新发皮疹，且水泡较前有吸收，血常规示，WBC 7.43 × 109/ L，NEUT%66.4%，PCT 3.97 ng/mL，考虑患者感染较前改善，停用美罗培南。

入院第20 天，患者部分痂皮脱落，并有新生皮肤，伤口渗液较前有明显吸收，感染指标均正常，停用利奈唑胺。

入院第27天，患者全身大部分水泡已破损并结痂，破损处皮肤局部干燥。双眼、口唇及口腔黏膜破溃较前明显改善。经皮肤科会诊后转入皮肤科继续治疗。

3 讨论

3.1 致敏药物筛查

经询问病史及观察临床表现，并结合相关指南，该患者符合TEN 的诊断标准［6］。为防止药物误用导致皮疹进一步扩大，临床药师首先应帮助医师排查患者引起TEN 的可疑药物。结合患者外院用药情况及相关文献，将可疑药物锁定在清开灵、头孢呋辛、头孢曲松、利巴韦林、酮替芬、布洛芬中。

国内报道中，关于清开灵引起TEN 的研究较多，但多为其注射剂型，引起皮疹的原因考虑与清开灵中的栀子、金银花、板蓝根成分可直接刺激肥大细胞脱颗粒而发生类过敏反应有关，且该反应与引起肥大细胞脱颗粒的机制及补体系统激活无关［7］。徐小燕等［8］曾报道1 例服用清开灵分散片后出现重症药疹的病例，但该患者本身为易过敏体质，无法确定其皮疹是否与药品不良反应有关。头孢呋辛、头孢曲松及利巴韦林也有引起TEN 的相关报道，头孢呋辛及利巴韦林引起的过敏为次日再次用药时发生，而头孢曲松报道的案例均有与清开灵注射剂联用的情况，不排除有交叉过敏和抗菌药物的迟发性过敏反应［9-13］。上述描述均与本研究中患者的用药情况相近，且本例患者用药与皮疹的出现有时间关系。不能完全排除上述三药引起TEN 的可能，故建议医师避免使用。

根据2021 年Stevens - Johnson 综合征诊疗专家共识及查询国外文献发现，非甾体抗炎药也是引起TEN的主要药物之一［14-20］。布洛芬虽为非处方药，但近年来关于该药的罕见皮肤毒性引起了临床关注。且其引起TEN 的剂量不定，多为给药24 h 后发生，患者初次接触布洛芬时可无过敏表现，当再用时爆发重症药疹。追问病史时，患者曾因“感冒”服用布洛芬治疗，未发生不良反应，但考虑患者TEN 的出现与布洛芬具有时间相关性，临床药师仍建议应避免使用非甾体类药物为患者镇痛及降温治疗。

经初次排查，根据国家不良反应监测中心《药品不良反应/事件报告表》中药品不良反应（ADR）/事件原则分析项，外院用药情况与患者本次TEN 的关联分析见图1（其中ADE为药品不良事件）。

表1 患者既往用药与本次TEN的关联性分析Tab.1 Correlation analysis between the patient＇s previous medication and the current TEN

但在治疗过程中患者再次出现皮疹，不排除再次接触了致敏药物。临床药师重审医嘱后并未发现能引起重型药疹的可疑全身应用类药物，但局部治疗药物中有普拉洛芬滴眼液。普拉洛芬也属非甾体抗炎药，且与布洛芬同属芳基丙酸类［21］。ADR 仍以局部刺激症状多见，包括眼部胀痛、眼红眼干、灼伤感等（发生率可达3.95%），同时也可引起面部瘙痒等相关过敏反应［22-23］。但非甾体抗炎药之间有交叉过敏现象，尤其是芳基丙酸类之间更易出现［24-25］。当机体再次接触相同基团或侧链的非甾体抗炎药后，致敏基团与抗原结合释放出淋巴因子，其中的皮肤反应因子使皮肤出现渗出、水肿、细胞浸润等炎性反应，引发过敏反应，严重时出现大面积剥脱性皮疹［26］。也有滴眼剂引起TEN 的病例报道，因此不排除皮疹的加重与普拉洛芬滴眼液的使用有关［27］。H2受体拮抗剂引起药疹的病例报道发表较少，仅西替利嗪有使用出现药疹的文献报道，且病例中患者更换西替利嗪为酮替芬治疗后症状改善，因此考虑酮替芬引起药疹的可能性较小［28］。结合既往用药史，临床药师考虑患者本次出现的TEN 与非甾体抗炎药的相关性更大。

3.2 抗感染方案选择

TEN 患者出现大面积的表皮松解，可导致体温调节功能的紊乱、体液丢失及血容量变化等，皮肤感染导致的败血症是患者最常见的死因［20］。因此应严格把握抗菌药物使用指征，如皮肤感染严重时应适当选用致敏可能较小的高效广谱抗菌药物预防及控制感染［29］。根据指南，存在系统性感染的患者应启用全身抗生素治疗，治疗前留取皮肤渗液进行病原学培养［4］。因不能排除头孢菌素类药物为致敏原的可能，临床药师建议医师应避开此类药品选择，同时根据脓毒症相关诊疗指南和抗菌药物治疗指导原则，推荐选用广谱抗菌的碳青霉烯类抗生素治疗［30-31］。碳青霉烯类与青霉素类药物交叉过敏的发生概率不足1%［32］。因此，入院时初始选择碳青霉烯类抗感染治疗可能更安全、更适宜。但患者治疗过程中仍有发热，皮肤破溃严重，感染指标较前改善不明显，不排除皮肤感染加重可能。根据抗菌药物指导原则中关于皮肤及软组织感染的治疗推荐，临床药师建议可选择组织浓度更高，且对耐药革兰阳性菌效果更佳的利奈唑胺抗感染治疗［31］。在皮肤软组织感染中，利奈唑胺被美国感染病学会推荐为耐甲氧西林金黄色葡萄球菌感染治疗的一线抗菌药物［33］。且该药结构特殊，与其他抗菌药物少有交叉过敏反应［34］。该方案的选择兼顾了安全性和有效性，医师采纳该意见后患者的感染症状也得到控制。后续临床药师仍全程监护患者抗菌药物治疗的过程，及时停用相关可疑致敏药物以减少耐药菌的产生。

3.3 临床药师的价值

TEN 与Stevens - Johnson 综合征均为危及生命的皮肤免疫性疾病，其发生多与药物相关。因此要求临床药师在遇到该类疾病时应及时排查致敏药物，避免医师在后续治疗中选用可疑药物。另外，TEN 的抗感染方案选择也是难点，临床药师应综合患者感染情况及可疑药物既往使用史，结合药学知识为患者选择适宜的抗感染治疗方案。本病例诊疗过程中，临床药师帮助医师整理患者的详细用药史，通过医嘱筛查和文献查询，找出引起TEN 的可疑药物，及时停用该类药物以防止病情的进展，同时为患者重症感染提供抗感染治疗方案，发挥了自身专业价值，为该患者的治疗成功起到了不可或缺的作用。