替诺福韦治疗成人慢性乙型肝炎的快速卫生技术评估*
2023-10-08冯钟文周鹏翔陈晓宇
张 莉,冯钟文,周鹏翔,叶 溪,陈晓宇△
(1.广西壮族自治区人民医院,广西 南宁 530021; 2.北京大学第三医院,北京 100191; 3.北京大学医学部药物评价中心,北京 100191)
目前,我国一般人群中,乙型肝炎病毒表面抗原(HBsAg)阳性慢性乙型肝炎(CHB)患者数为2 000万~3 000万,肝硬化和原发性肝细胞癌(HCC)患者中,由乙型肝炎病毒(HBV)所致者分别占77%和84%[1],且是HCC 的主要病因。肝硬化失代偿期出现并发症将严重影响患者的生活质量。2017 年的全球疾病负担(GBD)研究显示,39%肝癌和29%肝硬化由HBV 引起,全球约有160 万肝硬化和其他慢性肝病新发病例、4 580 万现存病例,导致130 万人死亡和3 890 万伤残调整生命年(DALYs)[2]。可见,HBV 所致肝硬化及其并发症给社会带来了巨大的经济负担。规范化抗HBV 治疗可降低HCC 风险,改善患者预后。核苷酸类似物(NAs)主要包括替诺福韦(TFV)、恩替卡韦(ETV)等,该类药用于抗病毒治疗已被我国及其他多国指南纳入ⅠA类推荐[1,3]。国内已上市的TFV 有富马酸丙酚替诺福韦片(TAF)、富马酸替诺福韦酯(TDF)、艾米替诺福韦(TMF),治疗乙型肝炎的近期疗效与ETV 相当,但由于TFV 进行了结构改造,相比ETV 具有孕妇适用及骨、肾功能保护等优势,受到临床医师和患者的青睐[4]。目前尚无研究综合评估TFV之间、TFV相比其他治疗方案治疗CHB 的获益与风险。鉴于此,本研究中对TFV 治疗CHB 的临床有效性、安全性、经济性等进行快速卫生技术评估(HTA),评价TFV 相较其他口服NAs 的优势与局限,以期为CHB 临床合理用药方案的制订提供循证依据。现报道如下。
1 资料与方法
1.1 文献检索策略
系统检索PubMed,Embase,The Cochrane Library 等英文数据库,以及中国知网(CNKI)、万方(WanFang)、维普(VIP)等中文数据库,同时检索国内外HTA 机构官方网站及相关数据库。以“替诺福韦”或“Tenofovir”为关键词行全文检索或主题检索,检索时限为各数据库自建库起至2022年8月4日,同时补充纳入研究的参考文献列表。
1.2 文献纳入与排除标准
纳入标准:研究类型为HTA 报告、系统评价(SR)/Meta 分析及药物经济学研究(PE)。研究对象为确诊CHB的成年(≥18岁)患者。干预措施为TFV 单药;对照措施为使用安慰剂或其他口服NAs,剂量和疗程均不限。结局指标,有效性指标主要包括①HBV-DNA 转阴率、②丙氨酸氨基转移酶(ALT)复常率、③乙型肝炎病毒e 抗原(HBeAg)血清转换率、④HCC 发生率、⑤死亡率/肝移植率;安全性指标主要包括⑥总不良反应发生率、⑦低磷血症发生率、⑧肌酸激酶异常发生率、⑨肾功能损害发生率;经济性指标主要包括⑩增量成本-效果/效用比等。
排除标准:孕妇;合并其他嗜肝病毒患者;免疫缺陷患者(感染人类免疫缺陷病毒或合并恶性肿瘤)。未明确报告TFV 相关结果的研究;未经同行评议、重复发表或无法获得全文的文献。
1.3 文献筛选与资料提取
由2名评价者依次通过阅读文献题目、摘要和全文筛选文献,并按预先设计的资料提取表提取数据。SR/Meta 分析主要提取第一作者姓名、发表年份、纳入研究类型与数量、患者总数、随访时间、干预与对照措施、结局指标;PE 研究主要提取第一作者姓名,发表年份,研究的类型、地域、视角、模型、时限,货币单位及年份、干预与对照措施。如遇分歧则通过讨论或咨询第3名评价者解决。
1.4 文献质量评价
HTA报告,采用国际卫生技术评估组织协会制定的HTA清单评价;SR/Meta分析,采用AMSTAR 2量表[5]评价,共16个条目,以是、否、部分是分别作答,遴选出7个关键条目,根据条目符合情况划分为高、中、低、极低4个质量等级;专利(PE),采用CHEERS 2022量表[6]评价,共28个条目,以是、否、不适用分别作答。21~28分为高质量,11~20分为中等质量,0~10分为低质量。
1.5 评价方法
依据《药品临床综合评价管理指南(2021 年版试行)》《医疗机构药品遴选指南》,采用快速HTA 的方法评估TFV 相比常规护理治疗或其他NAs 治疗方案治疗CHB的有效性、安全性和经济性。
2 结果
2.1 文献检索结果
初筛得12 843 篇文献,最终纳入35 篇[7-41],包括23 篇SR/ Meta 分析和12 篇PE 研究。文献筛选流程见图1。
图1 文献筛选流程Fig.1 Flowchart of study screening
2.2 纳入研究的基本信息与质量评价
纳入文献基本信息见表1、表2(LAM 为拉米夫定,LdT为替比夫定,ADV为阿德福韦)。SR/Meta分析文献中,7篇为高质量,9篇为低质量,7篇为极低质量;PE 文献中,11篇为高质量,1篇为中等质量。
表1 纳入文献的基本信息Tab.1 Basic information of included studies
表2 纳入药物经济学研究的基本信息Tab.2 Basic information of included pharmacoeconomic studies
2.3 有效性
2.3.1 HBV-DNA 转阴率
基于RCT 的Meta 分析显示,TDF 与ETV 治疗12~24 周及144 周时比较,差异无统计学意义[RR= 1.04,95%CI(1.00,1.09),P> 0.05];治疗48,96 周时,TDF效果更佳[RR= 1.14,95%CI(1.04,1.26),P< 0.05;RR=1.08,95%CI(1.03,1.13),P<0.05][7]。基于网状Meta分析显示,TDF 与TAF 治疗48周时比较,差异无统计学意义(P> 0.05)[11]。TDF 效果优于ETV[RR=1.11,95%CI(0.69,1.79),P<0.05],药物HBV-DNA转阴率排名TDF > ETV > LdT > LAM > ADV[10];所有NAs效果均优于安慰剂[9]。
基于观察性研究的SR/ Meta 分析显示,患者使用TDF后HBV-DNA转阴率升高,但不同患者在随访2年后的疗效有差异。8 篇文献显示,治疗48 周时TDF 效果优于ETV,但其中3 篇无统计学意义[15-16,19];治疗72,96 周时,TDF 效果与ETV 比较无显著差异[OR=1.43,95%CI(0.78,2.62),P> 0.05][11];治疗144 周时TDF效果优于ETV[OR= 1.31,95%CI(1.16,1.49),P<0.05][25]。
2.3.2 ALT 复常率
治疗24 周时,ETV 效果优于TDF[RR= 0.87,95%CI(0.77,0.98),P<0.05];治疗48~144 周时两者效果相当[RR=0.94,95%CI(0.88,1.01),P>0.05][7]。
2.3.3 HBeAg 血清转换率
治疗48 周时,TDF 效果优于ETV[RR= 1.57,95%CI(1.23,1.99),P<0.05][8],在其他观察周期内则未见显著差异(P>0.05)[7,18]。基于网状Meta 分析的结果证实,NAs单药治疗效果与安慰剂相当(P>0.05)[9]。
2.3.4 HCC 发生率
TDF 与较低的HCC 风险相关[aHR= 0.81,95%CI(0.72,0.91),P< 0.05],特别是来自亚洲[aHR=0.76,95%CI(0.66,0.87),P< 0.05]和初治[aHR=0.74,95%CI(0.65,0.84),P< 0.05]的患者[20]。YUAN等[24]的研究指出,随访时间≥4年时TDF与ETV效果无显著差异[HR=0.86,95%CI(0.72,1.04),P>0.05]。
2.3.5 死亡率/肝移植率
TDF 与ETV 对死亡率/ 肝移植率的影响无显著差异[HR=0.93,95%CI(0.73,1.17),P>0.05][23]。
2.4 安全性
治疗48 周时总不良反应发生率,TDF 与ETV 相当[RR= 1.27,95%CI(0.44,3.65),P> 0.05][8]。TDF 引发低磷血症发生率高于ETV[RR= 4.008,95%CI(1.485,10.820),P<0.05][16]。治疗48,96,144 周时两药引起肌酸激酶异常比例相当[RR= 0.93,95%CI(0.54,1.61),P> 0.05][7]。TDF 用药后肌酐值升高较ETV 更显著[RR= 1.601,95%CI(1.035,2.478),P<0.05][16]。
2.5 经济性
2.5.1 成本-效果分析
1 篇研究基于中国卫生体系角度评估(结局指标为HBV-DNA转阴率)[30]。结果显示,HBeAg阳性患者中,TDF 的成本- 效果比(CER =ΔC/ΔE)最低,LAM 和ADV 的CER 分别为63.27 元/ 1 个疗效单位,9.77 元/1 个疗效单位;ETV 和LdT 与TDF 比较,成本较高,但效果不及。HBeAg 阴性患者中,LAM 的CER 最低,TDF,ETV,LdT 的CER 分别为108.46 元/ 1 个疗效单位、304.37 元/ 1 个疗效单位、171.32 元/ 1 个疗效单位。ADV和LAM相比成本较高且效果不及。
2.5.2 成本-效用分析
4 篇PE 研究基于全社会角度评估。陈幸等[31]的研究结果显示,TAF 与TDF 比较的增量成本- 效果比(ICER)为353 139.95 元/质量调整生命年(QALY),高于193 932 元/ QALY 的支付阈值,即TDF 更有经济学优势。但DILOKTHORNSAKUL 等[40]的研究结果显示,TAF与TDF的成本分别为21 056美元和21 148美元,与常规护理比较增加的QALY 均为15.24,提示TAF 较TDF 更具有经济性。另2 篇PE[32-33]表明,目前在中国,ETV经济性优于其他NAs。
6 篇PE 研究基于其他卫生体系角度评估。LAI等[37]的研究结果表明,在中国,HBeAg 阴性(或阳性)的患者中,ETV 相比其他NAs 均更有经济性优势。其他国家的4 篇PE[35-36,38,41]研究结果显示,TDF 相较其他NAs 更有经济性。KE 等[39]的研究结果显示,ETV 相比其他NAs更有经济性优势。
3 讨论
本研究中所用质量评价工具均为最新版,保证了本研究的规范性,使研究结果更稳定可靠。疗效方面,基于RCTs 和观察性研究的SR/ Meta 分析研究结果提示,TFV 与ETV 在乙肝病毒抑制及转氨酶(ALT)恢复正常等方面相当,且优于其他的口服NAs;然而,在远期疗效方面,关于TFV对HCC发生率的影响目前仍存在争议,需进一步研究。安全性方面,相比其他NAs,TFV 与ETV 总不良反应发生率相当,但对肝毒性、肾毒性和对骨密度的影响尚不明确,需更多的研究来评估各类口服核苷酸类似物的相对安全性。经济性方面,本研究中发现,在加拿大、意大利、土耳其及秘鲁等国家,TDF相比ETV均有经济学优势;然而在泰国,TDF相比TAF无经济学优势;值得注意的是,在中国,ETV经济性优于TDF及TAF。
在全球范围内,CHB 仍是肝硬化、HCC 和肝脏相关死亡率的主要原因之一[42]。国际指南批准的2 种一线抗病毒HBV 治疗包括以α-干扰素(IFN-α)为基础的治疗方案,刺激对HBV 的自然免疫反应;或口服NAs,抑制HBV 复制,如ETV 和TFV[43]。最新的NAs ——TMF 于2021 年在中国上市,治疗48 周数据显示,其与TDF 的有效性呈非劣效,骨肾安全性更佳[44]。由于目前可获取的数据有限,尚无SR/Meta分析。TAF于2018年11月在中国获批用于HBV 治疗。本研究纳入多篇SR的结果均提示,TAF 与TDF 和ETV 治疗CHB 患者(HBeAg阴性或阳性),144 周内有效性基本相当。目前TDF 与ETV 对HCC 发生率的影响尚有争议,是研究热点;而TAF因获批治疗CHB时间尚短,尚无5年以上观察远期疗效的SR/Meta 分析。因此仍需大样本、高质量的对照研究以进一步证实。
TAF 的特点是其活性代谢物的胞内浓度比TDF 高6.5 倍,血浆循环浓度比TDF 低91%[45]。基于此药学特性,全球Ⅲ期临床试验证实,TAF 治疗96 周后髋关节、腰椎的骨密度下降程度明显低于TDF;治疗后预估肾小球滤过率(eGFR)下降的中位值也明显低于TDF[46]。因口服NAs 不良反应较少,且多为散发,因此学者对其研究及关注较少。SHEN等[47]使用贝叶斯法评价NAs在成人CHB 治疗中的相对安全性,结果各NAs 间严重不良反应发生率无明显差异;肝毒性排序LAM > ADV >TDF>ETV >LdT;肾毒性排序因信息不足尚不能形成结论。经济性研究中发现国内外结果不一致,TFV 2021年在我国进入医保报销范畴,带量采购后药品价格调整较大,纳入文献发表的时间均较早,因此药物的药品定价可能是影响经济性评估结果的关键。
本研究中全面总结了TFV 用于CHB 治疗的二次证据,得出了较全面和可靠的结论,但仍存在一些局限性。由于快速HTA是基于SR/Meta分析和PE的结论进行综合评估,因此受限于纳入研究的分析质量和检索时限,最新发表的原始研究可能未纳入本次讨论。此外,尽管对纳入的SR/Meta 分析及PE 进行了质量评价,但仍不能排除原始研究带来的潜在偏倚风险,因此应谨慎解读质量评价结果。同时,各类NAs 药物可能随着国家药品政策的调整而降价,经济学结论应谨慎借鉴,并根据定价动态调整。基于上述局限性和研究领域的不断发展,未来仍需进一步的研究来验证和完善这些结论。
本研究为医师和政策制订者提供了循证支持。医师可据此及患者的个体情况,如年龄、性别、病毒载量、肝功能等,结合药物的特点和不良反应风险,制订个体化的治疗方案。如对于更考虑经济性的患者,在具有经济学优势的国家,TFV可作为首选药物。此外,政策制订者可借鉴研究结果,制订合理的医保政策和药物定价策略,以促进药物的合理应用和提高可及性。
综上所述,TFV 治疗成人CHB 的近期疗效和安全性与ETV 相当,且较其他NAs 更佳。TFV 在我国尚无经济学优势。将来的研究应进一步探讨远期疗效、潜在安全性风险、价格调整等因素对该结论的影响。