替诺福韦治疗成人慢性乙型肝炎的快速卫生技术评估*

张 莉，冯钟文，周鹏翔，叶 溪，陈晓宇△

（1.广西壮族自治区人民医院，广西 南宁 530021； 2.北京大学第三医院，北京 100191； 3.北京大学医学部药物评价中心，北京 100191）

目前，我国一般人群中，乙型肝炎病毒表面抗原（HBsAg）阳性慢性乙型肝炎（CHB）患者数为2 000万～3 000万，肝硬化和原发性肝细胞癌（HCC）患者中，由乙型肝炎病毒（HBV）所致者分别占77%和84%［1］，且是HCC 的主要病因。肝硬化失代偿期出现并发症将严重影响患者的生活质量。2017 年的全球疾病负担（GBD）研究显示，39%肝癌和29%肝硬化由HBV 引起，全球约有160 万肝硬化和其他慢性肝病新发病例、4 580 万现存病例，导致130 万人死亡和3 890 万伤残调整生命年（DALYs）［2］。可见，HBV 所致肝硬化及其并发症给社会带来了巨大的经济负担。规范化抗HBV 治疗可降低HCC 风险，改善患者预后。核苷酸类似物（NAs）主要包括替诺福韦（TFV）、恩替卡韦（ETV）等，该类药用于抗病毒治疗已被我国及其他多国指南纳入ⅠA类推荐［1，3］。国内已上市的TFV 有富马酸丙酚替诺福韦片（TAF）、富马酸替诺福韦酯（TDF）、艾米替诺福韦（TMF），治疗乙型肝炎的近期疗效与ETV 相当，但由于TFV 进行了结构改造，相比ETV 具有孕妇适用及骨、肾功能保护等优势，受到临床医师和患者的青睐［4］。目前尚无研究综合评估TFV之间、TFV相比其他治疗方案治疗CHB 的获益与风险。鉴于此，本研究中对TFV 治疗CHB 的临床有效性、安全性、经济性等进行快速卫生技术评估（HTA），评价TFV 相较其他口服NAs 的优势与局限，以期为CHB 临床合理用药方案的制订提供循证依据。现报道如下。

1 资料与方法

1.1 文献检索策略

系统检索PubMed，Embase，The Cochrane Library 等英文数据库，以及中国知网（CNKI）、万方（WanFang）、维普（VIP）等中文数据库，同时检索国内外HTA 机构官方网站及相关数据库。以“替诺福韦”或“Tenofovir”为关键词行全文检索或主题检索，检索时限为各数据库自建库起至2022年8月4日，同时补充纳入研究的参考文献列表。

1.2 文献纳入与排除标准

纳入标准：研究类型为HTA 报告、系统评价（SR）/Meta 分析及药物经济学研究（PE）。研究对象为确诊CHB的成年（≥18岁）患者。干预措施为TFV 单药；对照措施为使用安慰剂或其他口服NAs，剂量和疗程均不限。结局指标，有效性指标主要包括①HBV-DNA 转阴率、②丙氨酸氨基转移酶（ALT）复常率、③乙型肝炎病毒e 抗原（HBeAg）血清转换率、④HCC 发生率、⑤死亡率/肝移植率；安全性指标主要包括⑥总不良反应发生率、⑦低磷血症发生率、⑧肌酸激酶异常发生率、⑨肾功能损害发生率；经济性指标主要包括⑩增量成本-效果/效用比等。

排除标准：孕妇；合并其他嗜肝病毒患者；免疫缺陷患者（感染人类免疫缺陷病毒或合并恶性肿瘤）。未明确报告TFV 相关结果的研究；未经同行评议、重复发表或无法获得全文的文献。

1.3 文献筛选与资料提取

由2名评价者依次通过阅读文献题目、摘要和全文筛选文献，并按预先设计的资料提取表提取数据。SR/Meta 分析主要提取第一作者姓名、发表年份、纳入研究类型与数量、患者总数、随访时间、干预与对照措施、结局指标；PE 研究主要提取第一作者姓名，发表年份，研究的类型、地域、视角、模型、时限，货币单位及年份、干预与对照措施。如遇分歧则通过讨论或咨询第3名评价者解决。

1.4 文献质量评价

HTA报告，采用国际卫生技术评估组织协会制定的HTA清单评价；SR/Meta分析，采用AMSTAR 2量表［5］评价，共16个条目，以是、否、部分是分别作答，遴选出7个关键条目，根据条目符合情况划分为高、中、低、极低4个质量等级；专利（PE），采用CHEERS 2022量表［6］评价，共28个条目，以是、否、不适用分别作答。21～28分为高质量，11～20分为中等质量，0～10分为低质量。

1.5 评价方法

依据《药品临床综合评价管理指南（2021 年版试行）》《医疗机构药品遴选指南》，采用快速HTA 的方法评估TFV 相比常规护理治疗或其他NAs 治疗方案治疗CHB的有效性、安全性和经济性。

2 结果

2.1 文献检索结果

初筛得12 843 篇文献，最终纳入35 篇［7-41］，包括23 篇SR/ Meta 分析和12 篇PE 研究。文献筛选流程见图1。

图1 文献筛选流程Fig.1 Flowchart of study screening

2.2 纳入研究的基本信息与质量评价

纳入文献基本信息见表1、表2（LAM 为拉米夫定，LdT为替比夫定，ADV为阿德福韦）。SR/Meta分析文献中，7篇为高质量，9篇为低质量，7篇为极低质量；PE 文献中，11篇为高质量，1篇为中等质量。

表1 纳入文献的基本信息Tab.1 Basic information of included studies

表2 纳入药物经济学研究的基本信息Tab.2 Basic information of included pharmacoeconomic studies

2.3 有效性

2.3.1 HBV-DNA 转阴率

基于RCT 的Meta 分析显示，TDF 与ETV 治疗12～24 周及144 周时比较，差异无统计学意义［RR= 1.04，95%CI（1.00，1.09），P> 0.05］；治疗48，96 周时，TDF效果更佳［RR= 1.14，95%CI（1.04，1.26），P< 0.05；RR=1.08，95%CI（1.03，1.13），P<0.05］［7］。基于网状Meta分析显示，TDF 与TAF 治疗48周时比较，差异无统计学意义（P> 0.05）［11］。TDF 效果优于ETV［RR=1.11，95%CI（0.69，1.79），P<0.05］，药物HBV-DNA转阴率排名TDF > ETV > LdT > LAM > ADV［10］；所有NAs效果均优于安慰剂［9］。

基于观察性研究的SR/ Meta 分析显示，患者使用TDF后HBV-DNA转阴率升高，但不同患者在随访2年后的疗效有差异。8 篇文献显示，治疗48 周时TDF 效果优于ETV，但其中3 篇无统计学意义［15-16，19］；治疗72，96 周时，TDF 效果与ETV 比较无显著差异［OR=1.43，95%CI（0.78，2.62），P> 0.05］［11］；治疗144 周时TDF效果优于ETV［OR= 1.31，95%CI（1.16，1.49），P<0.05］［25］。

2.3.2 ALT 复常率

治疗24 周时，ETV 效果优于TDF［RR= 0.87，95%CI（0.77，0.98），P<0.05］；治疗48～144 周时两者效果相当［RR=0.94，95%CI（0.88，1.01），P>0.05］［7］。

2.3.3 HBeAg 血清转换率

治疗48 周时，TDF 效果优于ETV［RR= 1.57，95%CI（1.23，1.99），P<0.05］［8］，在其他观察周期内则未见显著差异（P>0.05）［7，18］。基于网状Meta 分析的结果证实，NAs单药治疗效果与安慰剂相当（P>0.05）［9］。

2.3.4 HCC 发生率

TDF 与较低的HCC 风险相关［aHR= 0.81，95%CI（0.72，0.91），P< 0.05］，特别是来自亚洲［aHR=0.76，95%CI（0.66，0.87），P< 0.05］和初治［aHR=0.74，95%CI（0.65，0.84），P< 0.05］的患者［20］。YUAN等［24］的研究指出，随访时间≥4年时TDF与ETV效果无显著差异［HR=0.86，95%CI（0.72，1.04），P>0.05］。

2.3.5 死亡率/肝移植率

TDF 与ETV 对死亡率/ 肝移植率的影响无显著差异［HR=0.93，95%CI（0.73，1.17），P>0.05］［23］。

2.4 安全性

治疗48 周时总不良反应发生率，TDF 与ETV 相当［RR= 1.27，95%CI（0.44，3.65），P> 0.05］［8］。TDF 引发低磷血症发生率高于ETV［RR= 4.008，95%CI（1.485，10.820），P<0.05］［16］。治疗48，96，144 周时两药引起肌酸激酶异常比例相当［RR= 0.93，95%CI（0.54，1.61），P> 0.05］［7］。TDF 用药后肌酐值升高较ETV 更显著［RR= 1.601，95%CI（1.035，2.478），P<0.05］［16］。

2.5 经济性

2.5.1 成本-效果分析

1 篇研究基于中国卫生体系角度评估（结局指标为HBV-DNA转阴率）［30］。结果显示，HBeAg阳性患者中，TDF 的成本- 效果比（CER =ΔC/ΔE）最低，LAM 和ADV 的CER 分别为63.27 元/ 1 个疗效单位，9.77 元/1 个疗效单位；ETV 和LdT 与TDF 比较，成本较高，但效果不及。HBeAg 阴性患者中，LAM 的CER 最低，TDF，ETV，LdT 的CER 分别为108.46 元/ 1 个疗效单位、304.37 元/ 1 个疗效单位、171.32 元/ 1 个疗效单位。ADV和LAM相比成本较高且效果不及。

2.5.2 成本-效用分析

4 篇PE 研究基于全社会角度评估。陈幸等［31］的研究结果显示，TAF 与TDF 比较的增量成本- 效果比（ICER）为353 139.95 元/质量调整生命年（QALY），高于193 932 元/ QALY 的支付阈值，即TDF 更有经济学优势。但DILOKTHORNSAKUL 等［40］的研究结果显示，TAF与TDF的成本分别为21 056美元和21 148美元，与常规护理比较增加的QALY 均为15.24，提示TAF 较TDF 更具有经济性。另2 篇PE［32-33］表明，目前在中国，ETV经济性优于其他NAs。

6 篇PE 研究基于其他卫生体系角度评估。LAI等［37］的研究结果表明，在中国，HBeAg 阴性（或阳性）的患者中，ETV 相比其他NAs 均更有经济性优势。其他国家的4 篇PE［35-36，38，41］研究结果显示，TDF 相较其他NAs 更有经济性。KE 等［39］的研究结果显示，ETV 相比其他NAs更有经济性优势。

3 讨论

本研究中所用质量评价工具均为最新版，保证了本研究的规范性，使研究结果更稳定可靠。疗效方面，基于RCTs 和观察性研究的SR/ Meta 分析研究结果提示，TFV 与ETV 在乙肝病毒抑制及转氨酶（ALT）恢复正常等方面相当，且优于其他的口服NAs；然而，在远期疗效方面，关于TFV对HCC发生率的影响目前仍存在争议，需进一步研究。安全性方面，相比其他NAs，TFV 与ETV 总不良反应发生率相当，但对肝毒性、肾毒性和对骨密度的影响尚不明确，需更多的研究来评估各类口服核苷酸类似物的相对安全性。经济性方面，本研究中发现，在加拿大、意大利、土耳其及秘鲁等国家，TDF相比ETV均有经济学优势；然而在泰国，TDF相比TAF无经济学优势；值得注意的是，在中国，ETV经济性优于TDF及TAF。

在全球范围内，CHB 仍是肝硬化、HCC 和肝脏相关死亡率的主要原因之一［42］。国际指南批准的2 种一线抗病毒HBV 治疗包括以α-干扰素（IFN-α）为基础的治疗方案，刺激对HBV 的自然免疫反应；或口服NAs，抑制HBV 复制，如ETV 和TFV［43］。最新的NAs ——TMF 于2021 年在中国上市，治疗48 周数据显示，其与TDF 的有效性呈非劣效，骨肾安全性更佳［44］。由于目前可获取的数据有限，尚无SR/Meta分析。TAF于2018年11月在中国获批用于HBV 治疗。本研究纳入多篇SR的结果均提示，TAF 与TDF 和ETV 治疗CHB 患者（HBeAg阴性或阳性），144 周内有效性基本相当。目前TDF 与ETV 对HCC 发生率的影响尚有争议，是研究热点；而TAF因获批治疗CHB时间尚短，尚无5年以上观察远期疗效的SR/Meta 分析。因此仍需大样本、高质量的对照研究以进一步证实。

TAF 的特点是其活性代谢物的胞内浓度比TDF 高6.5 倍，血浆循环浓度比TDF 低91%［45］。基于此药学特性，全球Ⅲ期临床试验证实，TAF 治疗96 周后髋关节、腰椎的骨密度下降程度明显低于TDF；治疗后预估肾小球滤过率（eGFR）下降的中位值也明显低于TDF［46］。因口服NAs 不良反应较少，且多为散发，因此学者对其研究及关注较少。SHEN等［47］使用贝叶斯法评价NAs在成人CHB 治疗中的相对安全性，结果各NAs 间严重不良反应发生率无明显差异；肝毒性排序LAM > ADV >TDF>ETV >LdT；肾毒性排序因信息不足尚不能形成结论。经济性研究中发现国内外结果不一致，TFV 2021年在我国进入医保报销范畴，带量采购后药品价格调整较大，纳入文献发表的时间均较早，因此药物的药品定价可能是影响经济性评估结果的关键。

本研究中全面总结了TFV 用于CHB 治疗的二次证据，得出了较全面和可靠的结论，但仍存在一些局限性。由于快速HTA是基于SR/Meta分析和PE的结论进行综合评估，因此受限于纳入研究的分析质量和检索时限，最新发表的原始研究可能未纳入本次讨论。此外，尽管对纳入的SR/Meta 分析及PE 进行了质量评价，但仍不能排除原始研究带来的潜在偏倚风险，因此应谨慎解读质量评价结果。同时，各类NAs 药物可能随着国家药品政策的调整而降价，经济学结论应谨慎借鉴，并根据定价动态调整。基于上述局限性和研究领域的不断发展，未来仍需进一步的研究来验证和完善这些结论。

本研究为医师和政策制订者提供了循证支持。医师可据此及患者的个体情况，如年龄、性别、病毒载量、肝功能等，结合药物的特点和不良反应风险，制订个体化的治疗方案。如对于更考虑经济性的患者，在具有经济学优势的国家，TFV可作为首选药物。此外，政策制订者可借鉴研究结果，制订合理的医保政策和药物定价策略，以促进药物的合理应用和提高可及性。

综上所述，TFV 治疗成人CHB 的近期疗效和安全性与ETV 相当，且较其他NAs 更佳。TFV 在我国尚无经济学优势。将来的研究应进一步探讨远期疗效、潜在安全性风险、价格调整等因素对该结论的影响。