临床药师参与1 例耶氏肺孢子菌肺炎伴磺胺脱敏治疗药学监护实践*

2023-10-08刘家怡

中国药业 2023年18期

钟丹，刘家怡，刘耀△

（1.中国人民解放军陆军特色医学中心，重庆 400042； 2.重庆市巴南区第二人民医院，重庆 400054）

耶氏肺孢子菌肺炎（PJP）是免疫功能受损患者常见的机会性感染之一，其病程进展迅速，严重时可危及生命，且可供选择的治疗药物有限。复方磺胺甲噁唑（TMP - SMX）是治疗PJP 的一线药物，但磺胺过敏PJP患者的治疗困难巨大。相关指南推荐肾功能正常患者TMP-SMX治疗PJP的标准剂量（以TMP计，下文同）为15～20 mg/（kg·d），但30%～50%的患者会因标准剂量磺胺所致不良反应而停药，且磺胺不良反应与剂量相关［1］，因此，低剂量磺胺的有效性亦值得探讨。本研究中就临床药师参与的1 例低剂量磺胺治疗PJP 伴磺胺过敏的案例进行分析，为磺胺过敏PJP的治疗及低剂量磺胺的临床应用提供更多参考。现报道如下。

1 临床资料

患者，女，56 岁，体质量50 kg，入院前半月无明显诱因出现气促、咳嗽、咳痰，无发热、寒战、咯血，夜间可平卧入睡。因气促症状加重1周，伴全身乏力，于2021年12月28日收入陆军特色医学中心治疗。患者2018年6月因乏力、牙龈出血于外院确诊为多发性骨髓瘤，于当年7 月起予化学药物治疗（简称化疗），后多次调整化疗方案，至入院时规律服用环磷酰胺+来那度胺及随访中。2021 年9 月24 日外院胸部CT 示，双肺少许散在小结节，炎性结节可能；10月5日G试验结果251.78 pg/mL，GM 试验结果0.12（阴性），痰液真菌免疫荧光染色可找见真菌菌丝；10月8日起予氟康唑［每次0.2 g、每日1次（qd）］+头孢他啶［每次2 g、每12 h 1次（q12 h，q6 h，q8 h等的意思以此类推）］治疗1周后出院；11月初因G试验结果继续升高，外院门诊予口服（po）伏立康唑（每次200 mg、q12 h）治疗，至入我院时已服用2月余；11月16日GM试验结果0.17（阴性）；12 月24 日外院胸部X 线摄片见肺纹理稍增多。

入院体格检查示，体温36.6 ℃，心率111次/分，呼吸频率21次/分，血压102/62 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）。当日完善相关检查，白细胞计数（WBC）4.58 × 109/L、中性粒细胞百分比（NEUT%）86.9 %，血红蛋白（Hb）96 g/ L，血小板计数（PLT）145 × 109/ L，C 反应蛋白（CRP）35.88 mg/L，丙氨酸氨基转移酶（ALT）22 U/L，天门冬氨酸氨基转移酶（AST）15 U / L，肌酐（Cr）61 µmol / L。动脉血气分析示，pH 7.45，血氧分压83 mmHg，二氧化碳分压28.7 mmHg。胸部CT 示，双肺散在磨玻璃影，双肺下叶散在斑片、条索影（见图1 A、图1 B），考虑炎性病变，特殊类型感染（可能）。患者系多发性骨髓瘤放射治疗和化学药物治疗（简称放化疗）后免疫抑制状态，结合其胸部CT、低氧血症及活动后气促等症状，临床考虑PJP，但仍需进一步排除EB 病毒、巨细胞病毒等感染。

图1 患者肺部CT检查结果Fig.1 Results of pulmonary CT scan in the patient

2 治疗经过

入院第1 天，予头孢唑肟［2 g、q12 h、静脉滴注（ivgtt）］+更昔洛韦（0.25 g、q12 h、ivgtt）及TMP-SMX片（0.96 g、每日3次（tid）、po］治疗，并予甲泼尼龙（40 mg、qd、ivgtt）。同时完善呼吸道九联检、EB 病毒及巨细胞病毒检测。第2天患者服用TMP-SMX后出现恶心、呕吐，且双上肢及胸前出现少量散在红色皮疹，伴瘙痒。临床药师查看并仔细询问患者后考虑为TMP-SMX 不良反应，暂停使用该药。第3 天患者皮疹消退，恶心、呕吐症状好转。第4 天患者3 种检测结果阴性，停用更昔洛韦。临床拟针对PJP 进行治疗，临床药师参与治疗方案讨论。针对患者使用TMP-SMX 磺胺过敏或治疗失败时，指南推荐以下药物：①氨苯砜（100 mg、qd、po）+甲氧苄啶［15 mg/（kg·d）、tid、po］；②克林霉素［600 mg、q6 h、静脉注射（iv），800 mg、q8 h、iv 或600 mg、q8 h、po］+伯氨喹（30 mg、qd、po）；③羟乙磺酸喷他脒（4 mg/kg、qd、iv）；④阿托伐醌（750 mg、bid、po）；⑤卡泊芬净（50 mg、qd、iv）［2］。患者服用磺胺后出现恶心、呕吐、皮疹等过敏反应，但喷他脒、氨苯砜、阿托伐醌、伯氨喹等药物已无法在市场上获得；卡泊芬净治疗PJP 疗效存在争议，价格昂贵，且该用法不在医保报销范围内。患者此次过敏未出现喉头水肿、血压下降、剥脱性皮炎等症状，综合考虑，临床药师建议行磺胺脱敏治疗，医师采纳。但与患者充分沟通后，患者因个人原因决定转院治疗。外院就诊时，由于患者对磺胺过敏，予卡泊芬净50 mg（首剂70 mg，qd、ivgtt）+ 克林霉素（0.6 g、q8 h、ivgtt）治疗，半月后仍感气促明显，患者拒绝继续使用，遂出院，并于2022年1月24日再次入我院治疗，入院时体温37.0 ℃，心率108次/分，呼吸频率20次/分，血压110/75 mmHg。入院完善相关检查，WBC 4.05 × 109/ L，NEUT%75.5%，Hb 95 g/L，PLT 166×109/L，CRP 33.57 mg/L，ALT 26 U/L，AST 25 U/L，Cr 58 µmol/L。动脉血气分析（鼻导管吸氧3 L/min条件下检测）示，pH 7.42，氧分压100.2 mmHg，二氧化碳分压22.1 mmHg。考虑卡泊芬净疗效欠佳，临床药师仍建议行磺胺脱敏治疗，医师采纳。与患者充分沟通后，在予心电监护、做好速发型过敏反应的抢救预案下，入院当天由临床药师和主治医师共同为患者行快速脱敏治疗［3］：取TMP - SMX 片（每片480 mg，含TMP 80 mg 及SMX 400 mg）1 片研磨成粉末，加灭菌注射用水20 mL溶解，作为母液（质量浓度以TMP计为4 mg/mL）。10：10予首剂，将母液等度稀释1 000 倍（TMP 质量浓度为0.004 mg/mL），予1 mL po。11：10 予第2 剂，将母液等度稀释100 倍（TMP 质量浓度为0.04 mg/mL），予1 mL po。12：10予第3剂，将母液稀释10倍（TMP质量浓度为0.4 mg/mL），予1 mL po。13：10予第4 剂，予母液1 mL po。14：10 予第5 剂，TMP-SMX片半片口服。15：10 予第6 剂，TMP - SMX 片2 片口服。每剂药物服用后均饮水180 mL。脱敏治疗过程中，患者意识清楚，应答切题，未出现恶心、呕吐、皮疹瘙痒等反应。脱敏结束时监测血压112/61 mmHg，心率91次/分。此后继续予TMP-SMX 片（0.96 g、tid、po）治疗。患者于外院治疗时使用甲泼尼龙（40 mg、qd、ivgtt）治疗，入我院时已换药并减量至泼尼松20 mg、qd、po，续用。第2天查胸部CT示，病灶较首次入院当天有吸收（见图1 C、图1 D）。第4 天患者气促较前缓解，查血钾3.2 mmol/L，予氯化钾缓释片（1 g、tid、po）对症治疗，余未见明显不良反应，泼尼松减量至10 mg、qd、po治疗。第8天患者气促明显缓解，生命体征平稳，予出院。患者出院继续口服TMP -SMX片至完成1个疗程（21 d），期间未出现过敏反应，门诊复查肝肾功能正常。2022年2月16日复查胸部CT，较1月25日病灶吸收明显（见图1 E、图1 F），肺部感染治愈。

3 讨论

3.1 磺胺脱敏的药学监护

脱敏指征：对于机体无法耐受的药物，可通过药物脱敏诱导机体对引起超敏反应的药物建立短暂耐受［4］。药物（如β -内酰胺类抗菌药物）［5］脱敏通常被用于由免疫球蛋白E（IgE）介导机制引起的过敏反应，但也可用于非IgE 介导的过敏反应，如利福平、异烟肼及TMP-SMX 的脱敏［6-7］。药物脱敏风险较高，需充分了解患者情况、权衡利弊，仅适用于经过风险/效益评估后，由于替代治疗药物缺乏或考虑经济学因素的情况，药物脱敏有如下禁忌证：严重哮喘或慢性阻塞性肺疾病；血流动力学不稳定；未控制的心血管疾病、慢性肝肾疾病；伴嗜酸性粒细胞增多和全身症状的药疹（DRESS）、中毒性表皮坏死松解症（TEN）、Stevens -Johnson综合征（SJS）、急性发疹性脓疱病（AGEP）；皮肤/全身性血管炎、广泛的黏膜溃疡、内脏器官受累、未控制的自身免疫性疾病［4-5］。脱敏过程须在重症监护室（ICU）或具有抢救设施的病房中进行，医务人员应熟悉药物过敏的症状和体征，同时掌握药物过敏的处理及救治方案。

脱敏方法选择：磺胺脱敏治疗的成功率为54%～100%［8］。脱敏方法根据脱敏的时长可分为快速脱敏方案［9］（脱敏时间≤1 d）和缓慢脱敏方案［10］（脱敏时间>1 d）。1 篇回顾性研究显示，非人类免疫缺陷病毒（HIV）感染患者使用快速、缓慢脱敏方案成功率分别为98%和76%［8］。DEMOLY 等［11］在HIV 感染患者中使用快速脱敏方案进行磺胺脱敏治疗，成功率为95%。KALANADHABHATTA 等［12］的研究显示，使用快速脱敏方案的13例HIV感染患者成功率可达100%［12］。综合上述研究，快速脱敏方案与缓慢脱敏方案相比成功率相仿或略高。本案例患者无脱敏禁忌证，经二线药物卡泊芬净治疗后症状好转不明显，存在替代药物缺乏的问题。临床药师综合评估后，建议行快速脱敏治疗，医师采纳。值得注意的是，药物脱敏建立的耐受性是暂时的，停药几小时即可能失去耐受性。若需继续使用，则须重复脱敏过程［13］。

低剂量磺胺治疗方案的制订：对于PJP 的治疗，指南推荐肾功能正常患者TMP剂量为15～20 mg/（kg·d），但此剂量可能引起不良反应致使被迫停药或更换治疗方案。有研究表明，TMP-SMX不良反应与剂量相关，且T淋巴细胞CD4+计数<100个/µL、年龄>34岁是发生不良反应的危险因素［14-15］。本例患者56 岁，轻度贫血，予15～20 mg/（kg·d）的TMP-SMX，不良反应发生风险高，而患者经卡泊芬净治疗后效果欠佳，若因不良反应导致无法继续使用TMP-SMX，已无其他可供选择的治疗方案。临床药师查阅文献发现，与10～15 mg/（kg·d）或15～20 mg/（kg·d）相比，TMP-SMX剂量<10 mg/（kg·d）治疗PJP 30 d的有效率相当或更高，且严重不良反应发生率显著降低，患者磺胺耐受性升高［1，16-17］。因此，临床药师建议可给予患者10 mg/（kg·d），医师采纳，患者体质量50 kg，予0.96 g、tid、po 的治疗方案，治愈，且除低血钾外未出现其他不良反应。

不良反应特征及应对：TMP - SMX 相关不良反应除皮疹、胃肠道反应外，还包括骨髓抑制、肝功能异常、电解质紊乱、发热等，常在用药1～2 周后出现［18］。在后续治疗过程中需注意监测相关不良反应的发生。TMPSMX 亦可引起肾脏损害，发生结晶尿、血尿和管型尿，严重时可发生肾炎或肾小管坏死，因此需嘱患者多饮水，维持每日尿量>2 000 mL。同时，患者系脱敏治疗后使用TMP-SMX，告知患者需规律服用，不可擅自停药或改变剂量，避免失去药物脱敏所建立的短暂耐受性。服用TMP - SMX 4 d 后，患者出现低血钾，予氯化钾缓释片（1 g、tid、po）对症治疗后，血钾恢复正常。

糖皮质激素的使用：糖皮质激素可减轻肺间质炎症渗出、改善肺换气功能。因此，在HIV感染患者PJP的治疗中，指南及临床研究均推荐，当动脉血氧分压<70 mmHg或肺泡-动脉氧梯度>35 mmHg 时，若无相关禁忌证，建议在发病后尽早使用糖皮质激素，并与病原学治疗同时进行［2，19-20］。对于非HIV 感染患者的PJP 治疗，亦有研究证明，予剂量≥60 mg/d强的松能显著缩短患者机械通气时间及入住ICU 的时间［21］。因此，仍推荐非HIV 感染患者在发生中重度PJP 时使用糖皮质激素进行辅助治疗［19］。故本例患者在磺胺治疗的同时予泼尼松口服，并逐渐减量至停药。同时，治疗过程中需关注患者大便隐血情况及胃肠道反应发生情况。