3 种常用晶体液用于围术期补液治疗临床综合评价*

林航羽，徐 玥，陈奕杰，王 丽，刘梅青，李维镇，梁月琴

（云南省昆明市延安医院，云南 昆明 650000）

围术期患者由于存在术前禁食、术中创伤、麻醉、失血失液、手术应激等多重因素，极易发生电解质紊乱、内环境不平衡等情况，手术风险增加［1］。晶体液为液体复苏治疗的首选药物［2］，不同晶体液对患者的水、电解质平衡，酸碱平衡，渗透压，凝血功能，肝肾功能状态有较大影响，从而影响其预后。故正确评估围术期晶体液选择的合理性及准确性，对于维持手术患者血流动力学及内环境稳定，改善重要器官组织灌注及氧供，避免因晶体液选择不当造成患者内环境紊乱、脏器功能障碍有重要意义。本研究中从有效性、安全性、适宜性、经济性、可及性、创新性6个维度，综合评价乳酸钠林格注射液、醋酸钠林格注射液及钠钾镁钙葡萄糖注射液（以下分别简称乳酸钠林格、醋酸钠林格、钠钾镁钙）这3 种临床常用晶体液在围术期的应用，以期为医院临床围术期晶体液的选择提供循证依据。现报道如下。

1 资料与方法

1.1 资料来源

查阅相关药品说明书，国内外文献（检索PubMed、Embase、中国知网、万方等数据库自建库起至2022 年1 月4 日的文献，检索词为3 种药品的中英文名称等），云南省药品集中采购平台及国家药品不良反应监测中心、国家药品监督管理局官方网站等以获取资料。

1.2 方法

评价体系的建立：参照《药品临床综合评价管理指南（2021 年版试行）》、2020 年版《中国医疗机构药品评价与遴选快速指南》、《国家基本药物目录（2018 年版）》（简称《基药目录》）、《国家基本医疗保险、工伤保险和生育保险药品目录（2022 年）》（简称《医保目录》），围绕药品的安全性、有效性、经济性、创新性、适宜性和可及性6 个维度，采用层次分析法设立评价指标及评分标准；采用德尔菲法，邀请本院7 名外科临床专家及6 名药学专家填写调查问卷，对各评价指标及评分标准进行遴选及评价，根据结果构建完整的评价体系。

综合评分：采用Meta 分析、系统评价、成本- 效果分析等方法，多维度收集、整合及分析评价证据。将收集到的证据材料及调查问卷向上述13 位专家发放，请其根据相关材料，严格按标准进行评分；对所得总分取均值，即为药品的综合评价结果。

2 结果

2.1 临床综合评价指标体系构建

共发放调查问卷13 份，回收12 份，均有效，有效回收率为92.31%。最终纳入一级指标6 个，二级指标18个，评分细则65 条。详见表1［CTCAE 指《常见不良反应术语评定标准》；△指药品应在具备相应处方资质的医师或在专科医师指导下使用，并加强使用监测和评价；（可负担性）占比为人均年用药治疗费用占城乡居民家族年人均可支配收入的比例］。

2.2 各维度临床综合评价证据

2.2.1 安全性

临床指标：纳入15 篇随机对照试验（RCT）研究［1，3-16］，涉及手术类型6种，汇总并分析3种晶体液用于围术期临床监测指标的比较，结果见表2。可见，B 组患者乙酰乙酸、酮体水平显著高于A组（P<0.05）［10-11］，提示乳酸钠林格对肝脏代谢有一定影响；B组患者剖宫术后出血量显著大于A组（P<0.05）［5，7］。

不良反应：未检索到3种晶体液不良反应的相关文献，但其大量或快速输注时，易发生水肿、心律不齐等不良反应。

其他：药品说明书，乳酸钠林格规定心力衰竭、肺/脑水肿、乳酸性酸中毒显著、严重肝肾功能不全者禁用；钠钾镁钙规定高钾/钙/镁血症及甲状腺功能低下者禁用；醋酸钠林格未明确规定禁忌证，但提示心肾功能不全、水肿性疾病等患者慎用。3 种药物均无致畸、致癌和生殖毒性，且均未发现用药差错及事故等相关报道。2011 年第3 期国家药品质量公告曾发布4 批次乳酸钠林格质量不合格公告，另外2 种药物未发现撤市、警告、厂家召回等质量相关问题公告［17］。由于3 种药物中均含钙离子，与磷酸根离子、大环内酯类抗生素等多种药物存在配伍禁忌，临床应用过程中常存在药物随意配伍问题，需引起重视［18］。

2.2.2 有效性

临床指标：纳入24 项RCT 研究［1，3-4，6-16，19-28］，涉及手术类型10余种，患者13 269例。采用Cochrane 系统评价指导手册进行质量评价。结果显示，随机分配，13篇为低风险［1，3，6，8，11，13，15-16，20-22，25-26］，5 篇仅描述了随机［4，9，14，23，27］；分配隐藏，1 篇为低风险［6］；盲法，2 篇为低风险［8，20］；数据结果完整，20 篇为低风险［3-4，6-10，12-16，20-26，28］；选择性报告，19 篇为低风险［3-4，7-10，12-16，20-26，28］；所有文献均未发现其他偏倚来源。对于异质性较高的指标采取随机效应模型，并进行敏感性分析。结果显示，血乳酸、血糖、Mg2+浓度结果未发生逆转，提示这3 个指标结果较稳定、可靠；剔除pH、K+浓度、Cl-浓度后，不同文献结果不一致，提示这3个指标稳定性较差，需根据不同情况考量。详见表3。

表3 3种晶体液有效性相关临床指标Meta分析结果Tab.3 Results of Meta-analysis of effectiveness-related clinical indicators of three crystalloid solution

诊疗规范、指南、专家共识推荐：国内外急性胰腺炎诊治指南推荐液体治疗首选乳酸钠林格、0.9%氯化钠注射液等晶体液［29-34］；英国及中国外科患者康复相关指南推荐乳酸钠林格、醋酸钠林格、醋酸晶体平衡溶液为术中容量补充及循环系统管理液体治疗药［35-36］；国内专家共识推荐醋酸钠林格及钠钾镁钙用于术前禁食、低血容量、低细胞外液容量等患者［18］。

成分：乳酸钠林格含乳酸钠、氯化钠、氯化钾及氯化钙，pH 为6.5，渗透压为273 mOsm/L，与人体血浆相比均较低；将乳酸根置换为醋酸根即得醋酸钠林格，其pH 及渗透压更接近正常生理范围；钠钾镁钙在醋酸钠林格基础上增加氯化镁及葡萄糖等成分，渗透压为304 mOsm/L，含1%葡萄糖，可预防或减轻危重症患者应激状态下出现的胰岛素抵抗［37］。

2.2.3 经济性

采用成本- 效果分析法，以有效性评价结果为效果评分，以次均费用计算成本。查询云南省药品集中采购平台，乳酸钠林格约10个厂家中标，平均中标价格为11.59元，醋酸钠林格及钠钾镁钙各有1个厂家中标，中标价格分别为113.91 元和24.34 元。患者住院期间钠钾镁钙人均使用量为4.2瓶［17］，且围术期3种药品用量无显著差异［8，13-15，19-20，26］，据此可推算3 种药品次均费用及成本-效果比。详见表4。

表4 3种晶体液成本-效果比Tab.4 Cost-effectiveness ratio of three crystalloid solution

2.2.4 创新性

乳酸钠林格：为继0.9%氯化钠注射液，最早出现的晶体液，包含左旋和右旋乳酸根，通过肝脏代谢乳酸根，间接产生碳酸氢根，从而达到恢复酸碱平衡的目的［37］。由于人体代谢过程中仅产生左旋乳酸根，该药中的非生理性右旋乳酸根需依赖人体肝肾代谢，故存在一定的肝脏负担；同时乳酸根代谢较缓慢，输注后需约1 h 才能产生碳酸氢根发挥缓冲碱作用；对于部分危重症患者，临床需根据其乳酸浓度判断病情危重程度，但目前右旋乳酸根浓度的监测存在困难。故该药适用范围受限［37］，且暂未查询到该药制备的相关专利。

醋酸钠林格：含醋酸根离子，可避免高乳酸血症发生；醋酸根可在肾脏、心脏和肌肉细胞内直接转化为乙酰辅酶A，并进入三羧酸循环，产生二氧化碳和水，减少对肝脏代谢的依赖；醋酸根代谢较快，约15 min 即可代谢产生碳酸氢根发挥缓冲作用［37］。故相比乳酸钠林格，醋酸钠林格可减轻肝肾负担，适用范围更广，存在明显的技术创新性。醋酸钠林格注射液（维力能）的制备方法于2011年获批专利，目前仍处于专利保护期（2031年到期）。

钠钾镁钙：1992 年，日本首先研制了添加1%葡萄糖的糖加醋酸电解质溶液，并临床验证了含糖醋酸钠林格既可有效补充循环血容量，治疗休克、外伤、烫伤及大出血等导致的组织间液减少和纠正代谢性酸中毒等，还可有效抑制禁食和危重症患者的负氮平衡状态，减轻自身组织蛋白的分解［37］，具备一定的技术创新性。江苏恒瑞医药股份有限公司首先研发成功含糖醋酸钠林格液（钠钾镁钙葡萄糖注射液），于2021年申请专利，目前仍在审理中；珠海同源药业有限公司于2014 年获批了钠钾镁钙葡萄糖注射液制备方法的专利，目前仍处于专利保护期（2033年到期）。

一致性评价：均非原研药品，且未进行一致性评价。

2.2.5 适宜性

适用人群：1）乳酸钠林格由于肝脏负担重、易引起乳酸蓄积且代谢缓慢，不适用于肝功能受损患者及危重症患者［37］；由于其渗透压较低，易加重组织水肿，故不推荐严重颅脑损伤、脑水肿患者使用［37］。醋酸钠林格及钠钾镁钙可避免高乳酸血症，减少对肝脏代谢的依赖，且代谢速度较快，渗透浓度、pH 值更接近人体细胞外液［37］，更适用于肝功能异常、颅脑外伤、脑水肿、休克及危重症患者。2）不推荐脓毒症患者使用乳酸钠林格［38］；对于该类患者的休克复苏，国内专家共识指出，醋酸钠林格较其他晶体液优势明显，钠钾镁钙电解质配比进一步完善，故安全性及有效性更好［38］。3）世界卫生组织、联合国粮食及农业组织倡议婴幼儿食品中禁用D- 乳酸和DL- 乳酸，同时国内外指南推荐患儿使用不含糖晶体液［39-40］，故患儿围术期补液建议使用醋酸钠林格［39，41］，婴幼儿可酌情使用含1%葡萄糖的晶体液［39］。4）乳酸钠林格中的乳酸在肝脏可被代谢为丙酮酸，一部分氧化生成碳酸氢根发挥缓冲作用，另一部分在肝脏经糖异生变成葡萄糖，故不建议糖尿病患者使用［42］。钠钾镁钙用于糖尿病患者是否引起血糖升高存在争议，且需监测血糖［23，37］；心脏手术中由于应激反应常导致血糖升高［42］；故对糖尿病和心脏手术患者建议使用醋酸钠林格。

起效时间：醋酸钠林格及钠钾镁钙约需15 min，乳酸钠林格约需1 h。

药品有效期：乳酸钠林格及钠钾镁钙为24个月（前者使用聚丙烯输液瓶等特殊材质包装时可达60个月），醋酸钠林格为12个月。

贮藏条件：均为常温密闭保存。

国家基本药物：仅有乳酸钠林格。

2.2.6 可及性

药品配备率：对云南省较有地域代表性的32 家医疗机构药品配备情况进行调查。结果显示，乳酸钠林格注射液、醋酸钠林格、钠钾镁钙的药品配备率分别为81.25%，50.00%，34.38%。

可负担性：根据人均年用药治疗费用占城乡居民家庭年人均可支配收入比重（%）评估。国家统计局发布数据显示，2021 年全国居民人均可支配收入为35 128 元，按人均每年进行1 次手术计算，乳酸钠林格、钠钾镁钙、醋酸钠林格人均年用药治疗费用占比分别为0.14%，0.29%，1.36%，均小于50%，可负担性均较高。

是否纳入国家医保：乳酸钠林格为《医保目录》甲类药品；醋酸钠林格已于2022年6月30日退出《医保目录》，当前为自费药品；钠钾镁钙未纳入《医保目录》。

2.3 综合评分

结果见表5。

表5 不同维度下3种晶体液的综合评分（分）Tab.5 Comprehensive scores of three crystalloid solutions at different dimensions（point）

3 讨论

钠钾镁钙属含糖的醋酸林格液，由于含1%葡萄糖及Mg2+，成分较全，适用范围广，且其安全性、有效性评分均较高，特别在血清电解质维持、非糖尿病患者的血糖维持等方面效果较优，但不适用于糖尿病患者，且既非国家基本药物，也未纳入《医保目录》。醋酸钠林格采用醋酸根代替乳酸根，安全性好，创新性高，适用人群在3 种晶体液中最广，儿童、糖尿病、心脏手术患者亦适用，但价格昂贵，且已退出《医保目录》。乳酸钠林格为最基础的晶体液，价格低廉，同属国家基本药物及《医保目录》甲类药品，医院药品配备率高，但由于含乳酸根，适用范围受限，且其安全性、有效性及创新性评分均略低。

综上所述，3 种晶体液用于围术期补液临床效果相当，但在多家医疗机构均普遍存在无适应证用药、药品滥用等问题，故仍需开展一定的评价工作以规范临床用药，并开展真实世界研究进一步验证及评价。