米非司酮超药品说明书用药循证评价

郭 华，付 强，刘 俊，刘兰兰，丁建强

（1.郑州大学第三附属医院，河南 郑州 450052； 2.武警河南总队医院，河南 郑州 450052）

米非司酮为孕激素受体拮抗药，可与内源性孕酮竞争结合受体而拮抗孕酮，具有终止妊娠、抗着床、诱导月经、促进宫颈成熟等作用，对糖皮质激素受体也有一定结合力。国家药品监督管理局批准的适应证包括终止妊娠16周内的宫内妊娠、紧急避孕、子宫肌瘤的术前治疗。临床也用于治疗异位妊娠、稽留流产及围绝经期功能失调性子宫出血，但属超药品说明书用药。临床治疗指南与诊疗规范不断更新，而药品说明书内容更新滞后，往往无法满足临床实际需要［1］，故超药品说明书用药在临床实践中普遍存在，但也有用药安全风险。2021 年颁布的《中华人民共和国医师法》首次对超药品说明书用药作出明确规定，在尚无有效或更好的治疗手段等特殊情况下，医师取得患者明确知情同意后，可采用药品说明书中未明确但具有循证医学证据的药品用法实施治疗。而是否具有循证证据是超药品说明书用药是否合法的关键。本研究中旨在通过方法学质量评价工具AMSTAR 2 量表和GRADE 分级，对米非司酮的超药品说明书用药进行循证评价，以期为临床合理用药提供循证依据。现报道如下。

1 资料与方法

1.1 药品说明书调查情况

米非司酮片药品说明书调查情况见表1。

表1 米非司酮片药品说明书调查情况Tab.1 Information of drug instructions of Mifepristone Tablets

1.2 文献分析

1.2.1 文献检索

检索PubMed、Embase、The Cochrane Library、中国知网、维普和万方数据库，中文检索词为“米非司酮”“异位妊娠”“稽留流产”“围绝经期功能失调性子宫出血”，英文检索词为“mifepristone”“ectopic pregnancy”“missed abortion”“perimenopauseal dysfunctional uterine bleeding”。检索时限为各数据库自建库起至2023年3月。

1.2.2 文献纳入与排除标准

纳入标准［2］：研究类型为系统评价/Meta 分析；研究对象为异位妊娠、稽留流产或围绝经期功能失调性子宫出血患者；干预措施为单用或联用米非司酮治疗，对照措施为安慰剂或不含米非司酮的治疗；结局指标包括有效率、生化指标、复发率等。

排除标准：重复发表；无法获取全文；非中英文。

1.2.3 文献筛选与资料提取

由2 名研究人员独立筛选文献，并交叉核对，如遇分歧，通过讨论解决。采用预先制订的资料提取表格提取资料。

1.2.4 文献质量评价

文献的方法学质量评价和证据质量等级评价均由2 名研究人员独立完成，并交叉核对，如遇分歧，通过讨论解决或由第3名研究人员仲裁。

方法学质量：采用AMSTAR 2 量表评估［3］。量表共包括16 个条目，其中条目2，4，7，9，11，13，15 为关键条目；各条目评价结果分为是（Y）、部分是（PY）、否（N，即不符合）；≤1 个非关键条目不符合为高质量，>1 个非关键条目不符合为中等质量，1 个及>1 个关键条目不符合分别为低质量、极低质量。

证据质量等级：采用GRADE 系统评估，包括偏倚风险、不精确性、不一致性、发表偏倚、间接性5 个影响因素［4］，均分为高、中、低和极低4个等级［5］。

1.2.5 统计学处理

对系统评价/Meta分析进行描述性分析。二分类变量采用相对危险度（RR）或比值比（OR）及其95%置信区间（95%CI）分析。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 文献检索结果

初筛得系统评价/Meta分析文献67篇，其中PubMed 10篇、Embase 22篇、The Cochrane Library 1篇、中国知网7 篇、维普12 篇、万方15 篇。剔除重复文献37 篇；阅读题目、摘要，必要时进一步阅读全文，剔除23篇；最终纳入7篇［6-12］，其中2篇是关于异位妊娠［6-7］，1篇关是于稽留流产［8］，4 篇是关于围绝经期功能失调性子宫出血［9-12］。

2.2 纳入文献的基本特征

1篇［6］为英文文献，其余6篇均为中文文献；文献发表时间为2006年至2017年，原始研究数量2～40篇，样本量262～3 850 例，详见表2（其中RCT 为随机对照试验；米为米非司酮，甲为甲氨蝶呤，索为米索前列醇；诊刮为诊断性刮宫）。

表2 纳入文献的基本特征Tab.2 Basic characteristics of included studies

2.3 方法学评价结果

文献［6］评价实施前计划书已注册，检索策略全面，纳入及排除文献信息详细，考虑存在偏倚和异质性，但未找到发表偏倚的内容；另外6 篇文献均未提前注册，检索策略不够全面。1 篇［10］提供了排除文献清单并说明原因；2 篇［7-8］采用合适的统计学方法合并研究结果；1 篇［9］未考虑纳入研究的偏倚风险；2 篇［7，12］对发表偏倚进行了充分调查。纳入文献方法学评价结果见表3。

表3 纳入文献的AMSTAR 2量表方法学评价结果Tab.3 Results of methodological quality evaluation of included studies by AMSTAR 2 scale

2.4 证据质量等级评估

证据质量等级评估结果见表4［其中FSH 为卵泡刺激素，LH为黄体生成素，E2为雌二醇，P为孕酮；0，-1分别表示降0，1 级；a表示纳入研究在随机、盲法、分配隐藏、结果数据的完整性或选择性报告方面有局限性；b表示合并结果的I2值较大；c表示95%CI范围较宽，跨越无效线，或纳入研究的样本量相对较小；d表示漏斗图不对称、纳入研究< 9 篇或均为阳性结果（指米非司酮效果好）］。

表4 纳入文献的证据质量评估结果Tab.4 Results of evidence quality assessment of included studies

3 讨论

3.1 治疗异位妊娠

文献［6 - 7］的结论显示，米非司酮联合甲氨蝶呤治疗异位妊娠成功率明显高于单用后者，尽管在异位妊娠的指南中并未推荐该用药方案。米非司酮作为孕酮受体阻断药，可阻断孕激素的生理作用，损伤蜕膜和绒毛组织，降低β-人绒毛膜促性腺激素（HCG）表达水平，阻断孕囊血供，达到终止妊娠的目的，因此该药普遍用于异位妊娠［13］。宋华东等［7］的研究中，米非司酮疗效的证据质量等级为中级，即“对效应估计值有中等程度的信心：真实值有可能接近估计值，但仍存在二者大不相同的可能性”，推荐等级为“弱推荐”［4］，该证据可供临床使用者参考。

3.2 治疗稽留流产

米非司酮可增加子宫肌层和子宫颈对前列腺素的敏感性，配伍米索前列醇用于早期妊娠药物流产有较高的成功率［14］。稽留流产患者的胚胎已停止发育，至于米非司酮可否升高流产成功率结论不一。一项最新的多中心RCT［15］结果显示，与单用米索前列醇比较，其联用米非司酮稽留流产成功率更高，米非司酮和米索前列醇干预被证明成本效益更佳。本研究中纳入相关文献的方法学和证据质量等级均较低，影响米非司酮治疗稽留流产的推荐强度，仍需更高质量的系统评价作为证据支撑。

3.3 治疗围绝经期功能失调性子宫出血

女性围绝经期卵巢功能出现衰退，排卵系统异常，体内孕激素水平下降，子宫内膜长期受雌激素作用，出现不规则出血症状，且诊断性刮宫后子宫内膜会增生。米非司酮可延长卵巢排卵时间，推动溶解黄体，降低机体中孕激素及雌激素水平［16］，治疗围绝经期功能失调性子宫出血有效，且可减少复发。目前米非司酮在该病中的应用仅限于临床研究，尚无指南推荐。本研究中，诊断性刮宫联合米非司酮可减少复发［10］，高剂量（12.5 mg/d）米非司酮的有效率显著高于低剂量（≤6.5 mg/d）［12］，结局指标证据质量等级为中级，推荐等级为“弱推荐”。

综上所述，纳入米非司酮治疗异位妊娠、稽留流产及围绝经期功能失调性子宫出血文献的方法学质量和证据质量均较低，影响结论的可信度。目前，循证医学证据尚不充分，可能存在潜在的用药安全风险，仍需更多的高质量研究。临床应针对患者自身情况具体分析，首选指南推荐药物；若需超药品说明书用药，则应提前综合评估用药风险，尽量合法合规。